激素联合吗替麦考酚酯与环磷酰胺对成人难治性肾病综合征疗效的Meta分析

冯炜，唐榕蔚，廖蕴华

2015第十一届海河之滨心脏病学会议（海河会）将于7月9日—12日在天津市万丽天津宾馆召开。会议由天津心脏病学研究所/天津医科大学第二医院、天津市医学会、中国心力衰竭学会、天津市生物医学工程学会、天津市医学会心电生理与起搏分会和天津市生物医学工程学会心律学会共同主办；中华医学会心血管病分会、中华医学会心电生理与起搏分会、中国医师协会心血管内科医师分会、中国医师协会心律学专业委员会、中国医师协会高血压专业委员会、中国高血压联盟、中国老年学会心血管病专家委员会、中国心电信息学会、天津市中西医结合学会、中华心血管病杂志、中华内科杂志、中华心律失常学杂志、天津医药杂志等协办；天津市十几家医院联合参办。中国心力衰竭学会2015学术年会、天津市医学会心电生理与起搏分会2015学术年会、天津市心律学会2015学术年会和天津市中西结合学会心血管病专业委员会2015学术年会将同期举行。
大会将邀请全国心血管相关领域专家就心血管病学（临床、心电图、影像、介入、药理）、呼吸、内分泌、肾脏、神经、心外科、预防医学、人文医学和急症处理进行讲座。会议将对急性和慢性心力衰竭、中西医结合以及社区防治在心血管病防治中的作用等方面作精彩学术报告。并就心血管疾病临床与基础研究、诊疗规范及转化医学等方面进行深入交流。介绍国际和国内的最新临床进展与心血管病基础研究，突出心血管和各专业领域的联系与融合。
大会诚挚邀心血管病相关专业同仁积极踊跃参会和投稿。稿件要求800字以内的中或英文摘要和4 000字以内全文各1份，格式按《中华心血管病杂志》要求投稿至tjcardio126@126.com。投稿截止日期为2015年5月18日。优秀论文将予以奖励并将被推荐到核心期刊发表，入选会议发言和获奖者将于6月12日前组委会以邮件形式通知作者，同时发出邮递快件确认函。获奖论文将获得优秀论文奖及证书，发言者需制作多媒体课件。参会者可获得国家级继续教育学分10分。
外地代表会务费600元（2015年6月21日（含）前注册400元，需同时汇款有效）。会议提供7月9日晚、10日和11日全天及12日中午用餐，以及会议资料、学分证书及部分讲课专家多媒体光盘。会议发言交流和获奖者凭通知免会务费和住宿费，住宿由会务安排，往返交通自理，并需在6月21日前注册。注册可通过电子邮件或邮寄回执，以邮件日期或邮截为准。
大会主席：霍勇 葛均波 张澍 黄从新 马长生 李广平 大会执行主席：李广平
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激素联合吗替麦考酚酯与环磷酰胺对成人难治性肾病综合征疗效的Meta分析

冯炜，唐榕蔚，廖蕴华△

目的 系统评价激素联合吗替麦考酚酯与环磷酰胺对成人难治性肾病综合征的有效性及不良反应。方法 电子检索Embase、Pubmed、Cochrane library、中国知网、万方和维普中文科技期刊数据库，检索时间范围为建库至2014年3月，纳入涉及激素联合吗替麦考酚酯与环磷酰胺对比治疗成人难治性肾病综合征的随机对照试验（RCT），根据纳入标准和排除标准筛选文献，经质量评价及提取数据后，使用RevMan5.2软件对经治疗后的成人难治性肾病综合征的完全缓解率、有效率、血清白蛋白、相关不良反应等指标进行数据统计分析。结果 共纳入RCT 9篇，467例患者，其中吗替麦考酚酯组235例，环磷酰胺组232例。Meta分析结果显示吗替麦考酚酯组完全缓解率（RR=1.45，95%CI为1.17～1.81，P=0.000 7）、有效率（RR=1.23，95%CI为1.11～1.36，P＜0.000 1）、血清白蛋白（WMD= 2.73，95%CI为1.42～4.04，P＜0.000 1）高于环磷酰胺组，24 h尿蛋白定量（SMD=-0.63，95%CI为-1.16～-0.10，P= 0.02）低于环磷酰胺组，血清胆固醇水平（SMD=0.31，95%CI为-0.23～0.84），P=0.26）与环磷酰胺组差异无统计学意义。吗替麦考酚酯组肝功能损害（RR=0.13，95%CI为0.06～0.28）、白细胞下降（RR=0.10，95%CI为0.04～0.23）、胃肠道反应（RR=0.21，95%CI为0.11～0.39）和脱发（RR=0.08，95%CI为0.02～0.29）的发生率均低于环磷酰胺组（均P＜0.05）；2组上呼吸道感染（RR=0.68，95%CI为0.41～1.14）和肺部感染（RR=0.58，95%CI为0.31～1.08）的发生率差异无统计学意义。结论 吗替麦考酚酯治疗成人难治性肾病综合征的有效性和安全性优于环磷酰胺。

环磷酰胺；泼尼松；Meta分析；吗替麦考酚酯；难治性肾病综合征

原发性肾病综合征的治疗以抑制免疫炎症反应为主，基础用药即糖皮质激素，临床上有约40%的肾病综合征患者发生激素依赖和10%～15%的患者发生激素抵抗［1］，患者因出现激素抵抗、依赖或者无效而成为难治性肾病综合征。难治性肾病综合征患者由于激素治疗效果欠佳，通常需要延缓激素停用时间或联合其他免疫抑制剂，而长期服用激素易导致继发感染、股骨头无菌性坏死等并发症，致使患者生活质量下降，甚至有逐渐进展至终末期肾脏病或死亡的风险［2］。因此，快速、有效治疗难治性肾病综合征是当前临床医师所面临的一大问题。最初应用于在移植器官抗排斥治疗上的吗替麦考酚酯，近十余年逐渐广泛用于肾小球疾病，如狼疮肾炎、血管炎等。亦有研究显示吗替麦考酚酯在难治性肾病综合征中有较好疗效［3］。烷化剂环磷酰胺被认为是治疗难治性肾病综合征的传统药物，本文旨在对比分析吗替麦考酚酯及环磷酰胺治疗成人难治性肾病综合征的安全性及有效性，为临床上难治性肾病综合征治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“吗替麦考酚酯”、“霉酚酸酯”、“骁悉”、“麦考酚吗乙酯”、“肾病综合征”、“nephritic syndrome”、“refractory nephritic syndrome”、“mycophenolate mofetil”、“mycophenolic acid morpholinoethyl ester”、“mycophenolate Sodium”、“sodium mycophenolate”、“myfortic”、“cellcep”、“mycophenolate mofetil hydrochloride”为检索词在Embase、Pubmed、Cochrane library、中国知网、万方和维普等数据库中进行检索。检索从建库至2014年3月发表的涉及吗替麦考酚酯与环磷酰胺对比治疗成人难治性肾病综合征的随机对照试验（RCT）。

1.2 纳入标准 （1）符合原发性肾病综合征诊断标准，即a大量蛋白尿（24 h尿蛋白定量＞3.5 g/d）；b低蛋白血症（肝功能：白蛋白＜30g/L）；c高脂血症；d水肿。（2）经过正规的糖皮质激素治疗后，患者出现对激素依赖、激素抵抗或经常复发（经常复发是指最初缓解后6个月内复发2次，或1年内复发3次）。（3）使用吗替麦考酚酯与环磷酰胺对比治疗。（4）随访时间≥12个月。

1.3 排除标准 （1）继发性肾病综合征，如狼疮肾炎、肿瘤等所致。（2）非RCT，或回顾性研究，或分组方法不明确。（3）研究对象为妊娠、哺乳期女性、或存在严重并发症、严重感染等。（4）只有文章摘要而没有全文或资料不完整的文献。（5）会议资料、综述、评论。

1.4 质量评价 按照Cochrane系统评价员手册5.1.0版所表述的质量评价标准评价纳入研究的质量。由2位评价员独立进行质量评价，对所有符合纳入标准的RCT进行质量评价。评价内容包括：随机分析的产生（Random sequence）、隐藏分组（Allocation concealment）、对患者和医生实施盲法（Blinding of participants and personal）、对结果评价实施盲法（Blinding of outcome assessment）、结果数据的完整性（Incomplete outcome data）、选择性的结果报告（Selective reporting）以及其他偏倚（Other bias）。

1.5 数据提取 由2名研究员独立提取数据，若对数据有不同意见，通过协商解决。提取的主要数据包括：（1）反映研究方法学质量的指标。（2）各试验样本大小。（3）干预措施，如吗替麦考酚酯及环磷酰胺使用剂量、疗程。（4）疗效判断，如完全缓解人数，复发人数，24 h尿蛋白、血白蛋白等生化指标。（5）安全性判断，如白细胞下降人数，感染人数，胃肠道反应人数。（6）随访时间、失访或退出人数。有多点数据则提取终点为疗程第12个月。

1.6 数据分析 采用Revman5.2进行数据分析，计数资料采用相对危险度（RR）为效应量，计量资料采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）为效应量。各效应量均以95%可信区间（CI）表示。当I2≤50%，P＞0.05，表示统计学具有同质性，采用固定效应模型计算其总结果；当I2＞50%，P＜0.05，表示统计学具有异质性，用逐一排除的敏感性分析方法考察异质性来源后，若异质性依然存在，则采用随机效应模型计算其总结果。

2 结果

2.1 检索结果及质量评价 根据检索策略共检索到相关文献701篇。通过排除重复文献，阅读文献题目、摘要进行初步筛选，必要时阅读全文，按纳入标准和排除标准最终纳入9个研究［4-12］，共467例成人难治性肾病综合征患者，其中吗替麦考酚酯组235例，环磷酰胺组232例。所有研究均以中文发表，均未表明是否采用双盲设计。入选研究的样本量范围为30～67例，随访时间为8～24个月以上。纳入文献基本资料及质量评价见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 完全缓解率 有8个研究报道了治疗后完全缓解率的数据。各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示吗替麦考酚酯组高于环磷酰胺组（P＜0.001），见图1。

2.2.2 有效率 9个研究均报道了治疗后有效率的相关数据。各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示吗替麦考酚酯组高于环磷酰胺组（P＜0.001），见图2。

2.2.3 血清白蛋白水平 有5个研究报道了治疗后血清白蛋白的相关数据。各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示吗替麦考酚酯组高于环磷酰胺组（P＜0.001），见图3。

Tab.1 The basic scheme selected randomized controlled trials and quality assessment表1 入选的随机对照试验的基本方案及质量评价

Fig.1 Comparison of the complete remission rate of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX图1 MMF与CTX治疗难治性肾病综合征完全缓解率的比较

2.2.4 24 h尿蛋白定量 有6个研究报道了治疗后24 h尿蛋白定量的相关数据。各研究间有高异质性，根据敏感性分析，逐一排除文献以考察异质性来源，最终得出异质性由张石珠组所产生的，将其剔除后，各研究间无统计学异质性，见图4。但张石珠组与其他各组无明显临床异质性及方法学异质性，故采用随机效应模型将其进行合并。Meta分析结果显示组间差异有统计学意义［SMD=-0.63，95%CI（-1.16～-0.10），P= 0.02］，吗替麦考酚酯组低于环磷酰胺组。

2.2.5 血清胆固醇水平 有5个研究报道了治疗后胆固醇的相关数据。各研究间有高异质性，根据敏感性分析，逐一排除文献以考察异质性来源，但未发现异质性来源，且各研究间未发现有临床异质性及方法学异质性，故采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示组间差异无统计学意义，见图5。

Fig.2 Comparison of the efficiency of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX图2 MMF与CTX治疗难治性肾病综合征有效率的比较

Fig.3 Comparison of the serum albumin of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX图3 MMF与CTX治疗难治性肾病综合征血清白蛋白水平的比较

Fig.4 Comparison of the 24-hour urine protein of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX图4 MMF与CTX治疗难治性肾病综合征24 h尿蛋白定量的比较

2.2.6 不良反应 （1）上呼吸道感染。有4个研究报道了治疗期间上呼吸道感染的相关数据。各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示组间差异无统计学意义。（2）肝功能损害。9个研究均报道了治疗期间发生肝功能损伤的相关数据。各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示吗替麦考酚酯组低于环磷酰胺组（P＜0.05）。（3）白细胞下降。9个研究均报道了治疗期间白细胞下降的相关数据。各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示吗替麦考酚酯组低于环磷酰胺组（P＜0.05）。（4）胃肠道反应。有7个研究报道了治疗期间胃肠道反应的相关数据。各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示吗替麦考酚酯组低于环磷酰胺组（P＜0.05）。（5）脱发。有5个研究报道了治疗期间脱发的相关数据。各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示吗替麦考酚酯组低于环磷酰胺组（P＜0.05）。（6）肺部感染。有5个研究报道了治疗期间肺炎发生率的相关数据。各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示组间差异无统计学意义。见表2。

Fig.5 Comparison of the serum cholesterol level of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX图5 MMF与CTX治疗难治性肾病综合征血清胆固醇水平的比较

Tab.2 Comparison of the adverse reactions of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX表2 MMF与CTX治疗难治性肾病综合征不良反应的比较

2.3 偏倚评估 因所纳入9个研究均提及有效率，故以有效率为指标进行漏斗图分析，了解有无发表偏倚。结果显示基本对称，提示无明显发表偏倚。见图6。

Fig.6 Analysis of effective rate indicators using funnel plot图6 以有效率为指标进行漏斗图分析

3 讨论

肾病综合征患者长期大量的蛋白尿会导致肾脏硬化纤维化，最终肾衰竭［13］，且血清白蛋白每下降1 g/L，患者终末期肾衰竭发生率及病死率分别增加89%和137%，血栓栓塞风险亦增加［14］，其中膜性肾病血栓发生率较其他病理类型高［15］，故积极治疗肾病综合征十分必要。

早期研究表明环磷酰胺对难治性肾病综合征有效［16］，且静脉用激素及环磷酰胺可将缓解率从45%提升至60%［17］，因其较经济，一直沿用至今，2012年KDIGO指南中亦指出，对反复复发的激素敏感型患儿，推荐使用烷化剂为激素替代药物，但其所带来的恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应却不容忽视，故逐渐使用环孢素、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等不良反应相对较少的药物替代环磷酰胺治疗难治性肾病综合征。1985年Meyrier等［18］开始将环孢素用于治疗难治性肾病综合征，并取得一定疗效，其后亦有较多的RCT证实环孢素对频繁复发及激素依赖的肾病综合征有效［19］。但是，这种治疗方法有其局限性，停用环孢素后会复发，即环孢素依赖。Ishikura等［20］指出在使用环孢素治疗期间复发的患者，停用环孢素后复发率（17.9%）较使用环孢素期间未复发的患者复发率（8.3%）高，且长期使用环孢素会有肾毒性等不良反应发生。吗替麦考酚酯口服后可快速被吸收，并转化为麦考酚酸（MPA），MPA是高效、选择性、非竞争性等次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，还对淋巴细胞具有高度选择作用，可选择性抑制T和B淋巴细胞增殖，通过抑制细胞表面黏附分子的合成发挥抑制免疫的作用。多项研究表明吗替麦考酚酯治疗原发性肾病综合征疗效较好，且不良反应发生率少，安全性较高［21］。曾有Meta分析对比吗替麦考酚酯与环磷酰胺治疗难治性肾病综合征的疗效和不良反应，结果显示吗替麦考酚酯的疗效优于环磷酰胺［22］，但该分析中纳入了一篇治疗儿童难治性肾病综合征的文献［23］，一定程度上影响了对比二者治疗成人难治性肾病综合征疗效评估的准确性。本Meta分析将该篇文献剔除，并纳入3篇新发表的RCT，虽样本量较小，但结果更为可靠。

本研究结果显示，吗替麦考酚酯组完全缓解率、有效率、血清白蛋白均高于环磷酰胺组，24 h尿蛋白定量低于环磷酰胺组，但血清胆固醇水平与环磷酰胺组差异无统计学意义。另外，环磷酰胺组上呼吸道及肺部感染发生率相当，胃肠道反应、白细胞下降、脱发、肝功能损害的发生率高于吗替麦考酚酯组。因此，在出现难治性肾病综合征时，可使用吗替麦考酚酯治疗，但需注意不良反应的发生，尤其是预防感染。

本Meta分析的局限性：（1）是针对吗替麦考酚酯对难治性肾病综合征疗效的评估，但缺乏高质量RCT，且样本量较小，故精确度不高。（2）难治性肾病综合征有多种病理分型。陆福明等［24］的多中心研究表明不同病理类型对吗替麦考酚酯敏感度不同，在该研究中，吗替麦考酚酯对局灶节段性肾小球硬化的疗效较好，且起效快，治疗第4周其蛋白尿即可明显下降，且至48周仍维持低水平；但对膜性肾病的效果较差，治疗12～24周时可见一定疗效，但之后蛋白尿又回升，至48周时接近治疗前水平。另外，Xie等［25］的Meta分析显示，膜性肾病中环磷酰胺与吗替麦考酚酯完全缓解率差异无统计学意义。理论上本文应根据病理分型进一步分析，但因纳入文献未根据病理分型评估疗效，故未对具体病理分型进一步对比。（3）因吗替麦考酚酯起效时间未能确定，纳入研究随访最长时间为2年，本研究只取1年为终点，未能更好地评估其不良反应及长期复发率。吗替麦考酚酯的不良反应尚未明确，本文纳入文献所记录不良反应多为环磷酰胺常见不良反应，这在一定程度上影响了判断。（4）Ulinski等［26］研究表明，激素抵抗型及激素依赖型对吗替麦考酚酯敏感性不一致，若能根据激素依赖及激素抵抗进行分析更佳。（5）纳入的各文献环磷酰胺及吗替麦考酚酯的使用剂量、疗程不一致，对分析结果会有一定的影响。（6）在血清胆固醇及24 h尿蛋白研究中，异质性较高，结果稳定性不高。吗替麦考酚酯治疗难治性肾病综合征的长期疗效和安全性仍有待大样本和长期随访的RCT进一步验证。

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（2014-07-21收稿 2014-11-20修回）

（本文编辑 陈丽洁）

Department of Nephrology，The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

△Corresponding Author E-mail:yunhualiao1008@yahoo.com.cn

Objective To systematically review the efficacy and safety of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide in adults with refractory nephrotic syndrome.Methods The randomized controlled trials of mycophenolate mofetil and cyclophosphamide treatment for refractory nephrotic syndrome were searched from Cochrane library，PubMed，EMbase，Wanfang，VIP and CNKI till March 2014.The relevant studies were screened according to inclusion criteria and exclusion criteria.The quality of the included studies was evaluated.Meta-analyses were performed by using RevMan 5.2 software.The indexes were analyzed including the complete remission rate，efficiency，serum albumin，and adverse reaction after completing the treatment for adults with refractory nephrotic syndrome.Results There were 9 RCTs，a total of 467 patients were enrolled.The result of the meta-analysis showed that mycophenolate mofetil could significantly increase complete remission rate（RR=1.45，95%CI=1.17～1.81，P=0.000 7）and efficiency rate（RR=1.23，95%CI=1.11～1.36，P＜0.000 1）.It can also enhance the level of serum albumin（WMD=2.73，95%CI=1.42～4.04，P＜0.000 1）and decrease 24-hour urinary protein（SMD=-0.63，95%CI=-1.16～-0.10，P=0.02）compared with cyclophosphamide in the treatment of refractory nephrotic syndrome.There was no significant difference in the serum level of cholesterol between mycophenolate mofetil group and cyclophosphamide group（SMD=0.31，95%CI=-0.23～0.84，P=0.26）.The incidence rates of liver dysfunction（RR=0.13，95% CI=0.06～0.28，P＜0.000 01），leukopenia（RR=0.10，95%CI=0.04～0.23，P＜0.000 01），gastrointestinal reaction（RR=0.21，95%CI=0.11～0.39，P＜0.000 01）and alopecia（RR=0.08，95%CI=0.02～0.29，P＜0.000 01）were significantly lower in mycophenolate mofetil group than those of cyclophosphamide group.There were no significant differences in respiratory tract infection rate（RR=0.68，95%CI=0.41～1.14，P=0.14）and lung infection rate（RR=0.58，95%CI=0.31～1.08，P=0.09）between the two groups.Conclusion The safety and efficacy are better in the treatment of refractory nephrotic syndrome using mycophenolate mofetil than that of cyclophosphamide.

cyclophosphamide；prednisone；Meta-analysis；mycophenolate mofetil；refractory nephrotic syndrome

R692

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.05.029FENG Wei，TANG Rongwei，LIAO Yunhua△

Glucocorticoid combined with mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide in the treatment for adult refractory nephrotic syndrome:a Meta-analysis

广西医科大学第一附属医院肾内科（邮编530021）

冯炜（1971），男，副主任医师，硕士，主要从事急性肾损伤及血液净化方面研究

△E-mail:yunhualiao1008@yahoo.com.cn