地奥心血康对大鼠心肌缺血再灌注损伤的治疗作用

2015-08-24郑海娟王维亭郝春华赵专友汤立达

天津医药 2015年5期

郑海娟，王维亭，郝春华，赵专友，汤立达△

郑海娟1，2，王维亭2，郝春华2，赵专友2，汤立达2△

目的观察地奥心血康（DAXXK）对大鼠心肌缺血再灌注损伤的治疗作用及机制。方法 40只SD大鼠经结扎冠脉左前降支制备大鼠心肌缺血再灌注损伤模型，造模成功后随机分为模型组、DAXXK-d（31.5 mg/kg）组、DAXXK-g（63.0 mg/kg）组、合心爽（24.8 mg/kg）组及假手术组，各组采用相应治疗给药，每天1次，连续7 d。彩色多普勒超声仪测定心脏功能与心脏构型，Millar导管法测定血流动力学，i-STAT 300型血气分析仪测动脉血氧饱和度、血氧分压，ELISA法测定炎性因子白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、细胞间黏附分子（ICAM）-1、血管内皮细胞黏附分子（VCAM）-1，以及凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax，TUNEL法测定心肌细胞凋亡情况。结果与模型组相比，DAXXK可以增加左室缩短分数（FS），改善心脏收缩功能和舒张功能，增加左室内压最大上升/下降速率（±LVdp/dtmax）。DAXXK可减轻肺淤血导致的肺泡气体交换障碍，增加动脉血氧分压与血氧含量，改善肺功能，降低IL-1β、IL-6、TNF-α炎症因子水平以及ICAM-1、VCAM-1水平。DAXXK可使心肌细胞肿胀和炎性细胞浸润减轻、心肌细胞调亡减少、Bcl-2蛋白表达升高、Bax蛋白表达降低。结论用DAXXK治疗对心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用，其机制与抑制细胞凋亡，减轻炎性因子损伤有关。

心肌再灌注损伤；心脏功能试验；细胞黏附分子；细胞凋亡；炎症因子；地奥心血康

地奥心血康（Di'ao Xinxuekang，DAXXK）是从药用植物黄山药或穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷有效成分，用于治疗心血管疾病的纯中药制剂，具有活血化瘀、行气止痛、宜痹通阳、补益气血等功能。临床上地奥心血康主要用于预防和治疗冠心病、心绞痛等心肌缺血疾病［1-3］。研究发现，地奥心血康预防给药对大鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用，其机制与抗氧化损伤有关［1］。地奥心血康治疗给药对实验性缺血再灌注损伤的作用鲜见报道。本研究制作大鼠心肌缺血再灌注模型，连续7 d给予地奥心血康治疗，观察其对心肌缺血再灌注损伤的治疗作用，并从炎性因子、抗凋亡等角度探讨其作用机制。

1 材料与方法

1.1 动物 SD大鼠，SPF级，雄性，220～260 g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物生产许可证号SCXK（京）2012-0001。

1.2 药品与试剂地奥心血康软胶囊：成都地奥制药集团有限公司生产，每粒胶囊含甾体总皂苷100 mg，批号130112。盐酸地尔硫卓片（商品名合心爽）：天津田边制药有限公司生产，规格30 mg，批号1304032。大鼠白介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、细胞间黏附分子（ICAM）-1、血管内皮细胞黏附分子（VCAM）-1、大鼠Bcl-2、Bax酶联免疫分析（ELISA）试剂盒均购自Bio-Swamp公司。In Situ Cell Death Detection Kit购自Roche Diagnostics GmbH。

1.3 仪器 MP150多导生理信号采集系统（美国Biopac system Inc），VIVD3 Pro彩色多普勒超声仪（美国GE公司），Varioskan Flash全波长酶标仪（美国Themro Scientific公司），PK121R低温冷冻离心机（意大利ALC公司），TS100显微镜成像系统（日本Nikon公司），病理图像采集与分析系统（北京航空航天大学图像中心），Millar大鼠心导管（美国Millar公司），i-STAT 300型血气分析仪（美国Abbott Laboratories）。

1.4 方法

1.4.1 模型制备大鼠腹腔注射12%水合氯醛360 mg/kg全麻的条件下，仰卧位固定于手术台上。胸部左前外侧去毛，常规消毒。切开皮肤、肌层，肌层行荷包缝合，左侧第四肋间隙开胸，以环形钩拉出心脏。在左心耳下方3～4 mm处的冠脉前降支位置，以6/0无损伤丝线穿线，并置直径1.6 mm尼龙丝线，连同冠状动脉前降支一起结扎，尼龙丝线另一端留于体外备用。将心脏放回胸腔，排空胸腔内空气，关闭胸腔。假手术组仅在相应冠脉位置穿线，不进行结扎，其他手术过程与结扎动物相同。结扎30 min后小心移除尼龙线进行缺血再灌注。缝合肌层及皮肤，肌内注射青霉素，每天1次，连续3 d。

术前（正常）、冠脉结扎后10 min、再灌注后10 min测定Ⅱ导联心电图（ECG-Ⅱ）。与术前（ECG-Ⅱ）比较，冠脉结扎后10 min，ST段抬高0.2 mV以上为缺血成功；再灌注后10 min，抬高的ST段下降30%以上为再灌注成功。不满足上述缺血或缺血再灌注标准的动物表明造模不成功，从实验中剔除。

造模成功的40只大鼠按随机数字表分为模型组、DAXXK-d组、DAXXK-g组、合心爽组及假手术组，每组8只。DAXXK-d组、DAXXK-g组分别给予31.5、63 mg/kg（相当于临床等效量），合心爽组给予24.8 mg/kg，假手术组和模型组均给予0.5%羧甲基纤维素钠，心肌缺血再灌注成功后2 h开始灌胃给药，给药体积均为10 mL/kg，每天1次，连续7 d。

1.4.2 多普勒心脏功能及心脏构型测定分别于动物造模前（基础值）、给药结束后，以VIVID 3 Pro彩色多普勒超声仪测量超声心电图。选用线性矩阵探头（10 MHz，2D扫描灰度为60，帧速为130帧/s；M型扫描速度为50 mm/s，在左室长轴解剖位2D模式引导下选取M模式图像，测定左室缩短分数（FS）、左室舒张末期容量（LVVd）、左室收缩末期容量（LVVs）。

1.4.3 血流动力学测定末次给药后1 h，将Millar导管沿颈动脉逆向插至左心室，经MP150多导生理信号采集系统记录并存储于计算机，以AcqKnowledge v.3.8.2软件测量各血流动力学参数，包括左室内压（LVSP）、左室舒张末期压（LVEDP）、左室压最大上升速率（+LVdp/dtmax）、左室压最大下降速率（-LVdp/dtmax）。测定系统血压包括收缩压（SAP）、舒张压（DAP）、平均动脉压（MAP）和心率（HR）。

1.4.4 血气测定大鼠经腹主动脉取血进行动脉血氧分压［p（O2）］测定，并计算动脉血氧含量。

1.4.5 炎性因子及黏附分子检测大鼠经腹主动脉取血，4℃，3 000 r/min，离心10 min，取血清，ELISA法测定IL-1β、IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1。

1.4.6 心肌细胞凋亡与凋亡相关蛋白率测定取心脏，用生理盐水冲洗后，取心脏冠脉结扎部位以下，以冠状位切取组织，OCT包埋制作冰冻切片，切片厚度5 μm。按TUNEL试剂盒提供的步骤流程进行，每个组织随机读取梗死周边区域3个视野，显微镜下观察拍照，经病理图像分析系统测定计算心肌细胞凋亡率。心肌细胞凋亡率=凋亡细胞数/总细胞数×100%。取大鼠危险区心肌约50 mg，组织进行匀浆，4℃，3 000 r/min，离心10 min，取上层匀浆液，ELISA法测定Bcl-2、Bax的蛋白表达。

1.5 统计学方法采用SAS 9.1软件进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，非正态分布资料取对数进行转换，多组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组FS、LVVd、LVVs比较假手术组实验期间FS较为稳定，模型组心肌缺血再灌注损伤后7 d，FS明显降低，较基础值下降32.0%。与模型组比较，DAXXK-d组、DAXXK-g组、合心爽组分别使下降的FS增加了37.5%、45.3%、33.3%（均P＜0.05）。大鼠心肌缺血再灌注损伤后7 d，LVVs明显扩大。与模型组相比，DAXXK-g组使扩张的LVVs缩小41.9%，合心爽组亦使扩张的LVVs缩小41.9%（均P＜0.05）。与模型组相比，DAXXK、合心爽对LVVd改善不明显（P＞0.05），见表1。

2.2 各组血流动力学参数比较大鼠心肌缺血再灌注损伤7 d，与假手术组比较，DAP、MAP、LVSP均明显下降，DAXXK-g组使下降的DAP、MAP、LVSP有所恢复。模型组±LVdp/dtmax较假手术组明显降低，左室收缩功能及舒张功能均明显下降。DAXXK-g组使下降的+LVdp/dtmax增加了84.1%［（给药组-模型组）/（假手术组-模型组）］，使模型组下降的-LVdp/dtmax增加了68.3%（均P＜0.05）。合心爽组亦使下降的+LVdp/dtmax增加了 81.4%，使下降的-LVdp/dtmax增加了57.2%（均P＜0.05）。DAXXK对HR、SAP、LVEDP无明显影响（P＞0.05）。见表2。

2.3 各组血氧分压、血氧含量比较大鼠心肌缺血再灌注损伤7 d后，血氧分压、血氧含量明显降低。与模型组相比，DAXXK-d组、DAXXK-g组、合心爽组分别使下降的血氧分压增加64.7%、89.5%、25.7%；DAXXK-d组、DAXXK-g组、合心爽组分别使下降的血氧含量增加68.2、84.1%、93.2%（均P＜0.05），见表3。

Tab.1 Comparison of left ventricular shortening score（FS）and left ventricular volume（LVV）between five groups表1 各组FS及左室体积比较（n=8，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a与假手术组比较，b与模型组比较，c与合心爽组比较，P＜0.05；表2～5同

组别假手术组模型组DAXXK-d组DAXXK-g组合心爽组F FS（%）基础值59.3±4.6 63.4±3.5 63.9±5.0 61.6±3.7 61.8±4.9 1.609治疗后62.3±4.5 43.1±3.4a50.3±4.5b51.8±3.6b49.5±4.0b23.412＊＊LVVd（cm3）基础值0.795±0.126 0.814±0.229 0.833±0.058 0.783±0.200 0.844±0.153 0.193治疗后0.675±0.160 0.836±0.139 0.930±0.263 0.916±0.215 0.789±0.170 2.281 LVVs（cm3）基础值0.066±0.023 0.049±0.026 0.050±0.023 0.053±0.016 0.056±0.018 0.830治疗后0.044±0.021 0.173±0.049a0.136±0.061 0.119±0.035b0.119±0.042b9.204＊＊

Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters after myocardial ischemia-reperfusion injury between five groups表2 各组大鼠心肌缺血再灌注损伤后血流动力学参数比较（n=8，±s）

1 mmHg=0.133 kPa

组别假手术组模型组DAXXK-d组DAXXK-g组合心爽组F HR（次/min）358.2±25.8 390.4±44.6 404.6±60.1 408.8±63.2 394.4±41.9 1.321 SAP （mmHg）88.8±9.0 75.9±7.6 86.9±9.6 87.6±10.3 87.8±10.5 2.580 DAP （mmHg）68.4±10.3 54.4±13.7a62.6±13.2 60.9±11.2b70.5±4.8b2.652＊MAP （mmHg）78.6±6.1 64.6±8.8a75.8±9.7b73.4±7.1b79.1±10.2b3.834＊LVSP （mmHg）93.4±3.3 77.6±7.2a87.5±9.3b87.6±10.6b88.1±7.4b4.122＊＊LVEDP （mmHg）1.5±4.2 5.6±2.2a5.7±1.8 4.5±1.2 3.4±1.0 4.401＊＊+LVdp/dtmax（mmHg/s）4 514.9±995.8 3 308.0±964.6a3 857.8±813.7 4 322.8±452.6b4 290.4±645.5b2.924＊-LVdp/dtmax（mmHg/s）-4 490.9±507.2-2 946.7±878.9a-3 519.0±696.7-4 001.8±799.9b-3 830.0±457.5b5.570＊

2.4 各组炎症因子、黏附因子比较模型组缺血再灌注7 d后IL-1β、IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1水平均明显升高。DAXXK-g组治疗7 d后，与模型组比较IL-1β降低26.2%，IL-6降低24.8%，TNF-α降低30.2%，ICAM-1降低25.3%，VCAM-1降低25.2%（均P＜0.05），见表4。

Tab.3 Comparison of blood oxygen pressure and arterial oxygen saturation after myocardial ischemia-reperfusion injury between five groups表3 各组大鼠心肌缺血再灌注损伤后p（O2）、血氧含量比较（n=8，±s）

2.5 各组对心肌组织凋亡率、Bcl-2/Bax蛋白表达比较光镜显微镜下，正常细胞核显蓝色，凋亡细胞核呈深浅不一的棕褐色。假手术组少见阳性凋亡细胞，模型组凋亡细胞较多，给药组与模型组相比，凋亡细胞明显减少，见图1。模型组缺血再灌注后梗死周边区心肌细胞凋亡率较假手术组明显升高（P＜0.05）。与模型组相比，DAXXK-d组、DAXXK-g组凋亡率降低32.0%、44.5%，合心爽组亦使凋亡率降低40.0%（均P＜0.05）。心肌缺血再灌注后，模型组Bcl-2蛋白表达水平较假手术组明显降低（P＜0.05）。与模型组相比DAXXK-g组给药7 d后使降低的Bcl-2蛋白表达水平升高42.7%（P＜0.05）。模型组Bax蛋白表达水平较假手术组明显增加（P＜0.05）。与模型组相比，DAXXK-g组使Bax蛋白表达水平降低77.6%（P＜0.05），合心爽组与模型组相比亦降低42.0%（P＜0.05），见表5。

Tab.4 Comparison of inflammatory cytokines after myocardial ischemia-reperfusion injury between five groups表4 各组大鼠心肌缺血再灌注损伤后炎症因子比较（n=8，ng/L，±s）

组别假手术组模型组DAXXK-d组DAXXK-g组合心爽组F IL-1β 9.36±1.28 14.07±2.90a10.81±3.22b10.39±3.30b11.02±3.70b2.760＊IL-6 36.73±14.25 55.67±11.62a41.45±8.71b41.85±6.51b44.26±8.92b3.742＊组别假手术组模型组DAXXK-d组DAXXK-g组合心爽组F TNF-α 66.74±13.63 97.09±23.89a80.89±27.28 67.74±17.43b80.32±18.77 2.821＊ICAM-1 32.12±7.51 44.63±11.61a41.44±7.93 33.32±4.49b38.06±11.25 2.803＊VCAM-1 381.6±94.2 520.1±153.3a450.2±82.9 389.0±52.0b479.7±99.8 2.701＊

Tab.5 Comparison of Bcl-2/bax protein expression and myocardial apoptosis between five groups表5 各组Bcl-2/bax蛋白表达及心肌组织细胞调亡水平的变化（n=8，±s）

组别假手术组模型组DAXXK-d组DAXXK-g组合心爽组F Bcl-2 （ng/g）7.96±1.54 1.31±0.62a2.92±2.12 4.15±1.67bc2.32±1.98 19.111＊＊Bax （ng/g）0.007±0.120 0.143±0.109a0.075±0.046 0.032±0.011b0.083±0.035b7.042＊＊凋亡率（%）0.38±0.29 35.88±5.15a24.41±2.25b19.91±4.49b21.54±5.40b278.160＊＊

3 讨论

心肌缺血再灌注损伤是由多种因素造成，确切的发病机制尚未完全明确。多项基础研究结果显示，心肌代谢障碍、氧自由基产生过多、钙超载、中性粒细胞聚积、内皮功能受损、细胞凋亡等均可直接参与心肌缺血再灌注［4-5］。DAXXK是由从药用植物中提取的甾体总皂苷精制而成，对于治疗心肌缺血再灌注损伤有较好疗效。本实验采用大鼠心肌缺血再灌注损伤模型，DAXXK治疗给药，证实其可以有效地改善模型大鼠心脏收缩功能和舒张功能，治疗7 d后与模型组相比，使受损的收缩、舒张功能明显增加，表现为FS、±LVdp/dtmax增加，同时纠正扩张的心脏构型，改善心脏重塑，扩张的收缩期左室腔体积明显缩小。DAXXK治疗给药，亦可增加动脉血p（O2）、血氧含量，提示其可能通过改善心肌缺血再灌注损伤时的心肺功能，改善呼吸症状。

Fig.1 Typical illustrations of myocardial apoptosis after myocardial ischemia-reperfusion injury in five groups（TUNEL staining，×200）图1 各组心肌缺血再灌注损伤后心肌组织细胞凋亡的典型图例（TUNEL染色，×200）

在缺血缺氧的刺激下，心肌细胞合成、分泌IL-1β、TNF-α，IL-1β能够抑制内皮细胞的增殖，诱导其表达ICAM-1、VCAM-1。TNF-α通过多种途径促进炎性心肌的损伤，增加心肌凋亡的程度，扩大心肌细胞的丢失量，参与心室重构，使心功能恶化，加重心肌缺血再灌注损伤［6］。ICAM-1、VCAM-1的升高被认为是内皮细胞活化和炎症的标志［7］。本研究显示，DAXXK-g组较模型组可抑制IL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1，减轻了炎症损伤，提示其作用途径与IL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1有关。

心肌缺血再灌注损伤后将激活细胞凋亡机制，大量的细胞凋亡将导致心肌进一步坏死。本实验从Bcl-2、Bax两方面进行研究，探讨DAXXK抗心肌细胞凋亡作用。Bcl-2通过阻止细胞色素的释放而发挥抗凋亡作用，此外，还可通过改变细胞内的氧化还原平衡，降低活性达到抗凋亡作用［8］。Bax可以形成线粒体外膜的孔，导致膜电位降低和凋亡诱导因子（AIF）及细胞色素C（Cyt C）的外流，导致细胞凋亡［9］。当Bax表达占优势时促进细胞凋亡，而Bcl-2表达占优势时阻止细胞死亡［4］。本研究结果证实DAXXK-g组可增加Bcl-2，降低Bax的含量，从而减少细胞凋亡，提示DAXXK抑制细胞凋亡的机制与Bcl-2、Bax有关。

据文献报道，大鼠心肌缺血再灌注损伤模型预防给予DAXXK能明显抗氧化、抑制心肌细胞凋亡并改善血管内皮功能［10］。本实验采用治疗给药的方式，与文献报道的预防给药实验方案相比，其优点在于对心肌缺血再灌注损伤模型构建成功，以及心肌缺血损伤的程度均有良好的预后判断性，因此药物作用的模式与临床更为一致。对于地奥心血康降低过氧化脂质、改善心肌能量代谢等机制在本模型以及给药方案上还需进一步研究。

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（2014-09-09收稿 2015-01-09修回）

（本文编辑李国琪）

Therapeutic effects of Di'ao Xinxuekang on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats

ZHENG Haijuan1，2，WANG Weiting2，HAO Chunhua，ZHAO Zhuanyou2，TANG Lida2△
1 Tianjin Medical University，Basic Medical College，Tianjin 300070，China；2 Tianjin Institution for New Drug Assessment Ltd
△Corresponding Author E-mail:tangld@tjipr.com

Objective To observe the therapeutic effect of Di'ao Xinxuekang（DAXXK）on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats，and to explore its mechanisms.Methods The myocardial ischemia-reperfusion injury model was established by the ligation of descending coronary artery in rats.Then animals after the modeling were randomized into model group，DAXXK-d（31.5 mg/kg）group，DAXXK-g（63.0 mg/kg）group and Diltiazem（24.8 mg/kg）group.A separate sham group was used as control.The treatment group was given DAXXK once a day for 7 days.Cardiac function and cardiac configuration were measured by color Doppler ultrasound diagnostic method.Hemodynamics was measured by Millar catheter method.The arterial oxygen saturation and blood oxygen pressure were measured by i-STAT 300 blood gas analyzer.Inflammatory cytokines interleukin（IL）-1β，IL-6，tumor necrosis factor（TNF）-α，adhesion molecules VCAM-1，ICAM-1，and apoptosis-related protein Bcl-2，Bax were detected by ELISA.Myocardial apoptosis was measured using TUNEL method.Results Compared with model group，the left ventricular fractional shortening（FS），the systolic and diastolic function were improved，and the left ventricular pressure maximum rise/fall rates（±LVdp/dtmax）were increased，in DAXXK group.DAXXK improved lung function，increased arterial oxygen pressure and oxygen content.The inflammatory cytokines IL-1β，IL-6，TNF-α and adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 were decreased in DAXXK group.The myocardial swelling and inflammatory infiltration were relieved，myocardial apoptosis was reduced，the expression of Bcl-2 protein was increased and the expression of Bax protein was decreased in DAXXK group.Conclusion DAXXK can protect myocardial ischemiareperfusion injury，which involved in the inhibition of apoptosis and reduction of inflammatory cytokines.

myocardial reperfusion injury；heart function tests；cell adhesion molecules；apoptosis；inflammatory cytokines；Di'ao Xinxuekang（DAXXK）

R541，R285.5

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.05.012

1天津医科大学基础医学院（邮编300070）；2天津药物研究院新药评价有限公司

郑海娟（1988），女，硕士研究生，主要从事心血管药理学研究

△E-mail：tangld@tjipr.com