CEA在评估直肠癌新辅助放化疗后肿瘤退缩中的意义

陈佳艳张弛余静王勇封益飞奚春华陈涛孙新臣孙跃明

·论著·

CEA在评估直肠癌新辅助放化疗后肿瘤退缩中的意义

陈佳艳1张弛1余静2王勇3封益飞3奚春华3陈涛3孙新臣1孙跃明3

目的 探讨局部晚期直肠癌术前新辅助放化疗疗效的预测因素，以指导直肠癌的个体化治疗。方法 回顾性分析南京医科大学第一附属医院2014年3月至2015年3月间收治的28例局部进展期直肠癌患者的临床病理资料，利用化学发光法检测新辅助放化疗前、后直肠癌患者血清癌胚抗原（carcino embryonie antigen，CEA）水平，以放化疗后肿瘤TNM分期降期与否和肿瘤消退程度（肿瘤长径）作为同步放化疗疗效的判断标准，分析CEA检测值的变化与直肠癌患者新辅助治疗疗效及预后等临床特征之间的关系。结果 病理完全缓解组 （pathologic complete response，pCR）组与非pCR组患者，CEA的水平在新辅助治疗前后无统计学差异（p=0.069），新辅助治疗后，CEA的下降程度在两组中未见差异（p=0.827）。经新辅助治疗后肿瘤长径退缩显著组，CEA下降程度也较显著，CEA下降≥50%组内，新辅助治疗后肿瘤长径退缩≥25%的患者占70.6%，CEA下降＜50%组内，此部分患者仅占54.6%。结论 新辅助放化疗后CEA明显下降的患者其肿瘤退缩更显著，提示CEA可能作为一项直观的评估直肠癌新辅助放化疗的疗效指标。

直肠肿瘤； 治疗； 肿瘤退缩

The significance of CEA in evaluating the tumor regression after neo-adjuvant radio-chemotherapy for rectal cancer

直肠癌作为常见的消化道恶性肿瘤之一，死亡率占所有恶性肿瘤第四位。目前，随着生活方式的西方化以及环境等因素的综合作用，我国的直肠癌发病率逐年攀升，并呈现出年轻化趋势，因此提高直肠癌早期筛查率、早期诊断率，规范治疗手段，降低其死亡率成为亟待解决的问题［1］。癌胚抗原是直肠癌的主要肿瘤标志物之一，对直肠癌的辅助诊断、疗效判断、病情进展、监测和预后均有重要指导意义［2-3］。术前新辅助放化疗联合全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）手术正逐渐成为局部进展期（Ⅱ～Ⅲ期）直肠癌的标准治疗方法。然而，临床上经常出现同样期别的直肠癌患者对术前新辅助放化疗疗效不尽相同，提示肿瘤敏感性存在显著差异。因此，新辅助治疗的疗效预测在直肠癌的综合治疗中显得尤为重要。本研究拟回顾性的比较新辅助治疗前后血清CEA的水平及其变化程度，对新辅助治疗后肿瘤退缩程度进行分析，初步探讨直肠癌新辅助放化疗的疗效判定。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2014年3月至2015年3月间，于南京医科大学第一附属医院行新辅助放化疗的28例中低位局部进展期直肠癌患者，男性17例，女性11例，年龄40～79岁，肿瘤距肛缘2～10 cm，所有患者入院时均经电子肠镜或肛管镜下肿块活组织检查证实为直肠癌。直肠MRI或胸腹部CT或超声内镜检查评估，均为中低位局部进展期直肠癌，其中Ⅱ期（cT3-4N0M0）9例，Ⅲ期（c任何TN1-3M0）19例。28例患者在接受新辅助治疗前后，均定期进行血清CEA检测。

二、治疗方案

28例患者中，25例进行了以CAPOX方案（奥沙利铂50 mg/m2qw联合希罗达625 mg/m2qd，单周方案）为基础的新辅助化疗，2例行单纯口服卡培他滨（希罗达825 mg/m2，d1～5/w），另1例行雷替曲塞3.0 mg/kg，d1，d21；同步放疗采用逆向调强技术，照射野包括肿瘤原发灶和区域淋巴结引流区，28例患者全部给予常规分割长程放疗 2 Gy/f/d，周一至周五，每日一次，DT 50 Gy/25 f，放射治疗前以及放射治疗后第5周均进行胸部CT、全腹部CT、直肠MRI检查，放化疗结束6～8周行直肠癌根治性手术治疗。

三、CEA检测

CEA检测全部采用取外周静脉血2 m1分离血清，用电化学发光法测定CEA含量，试剂盒和仪器由德国Roche公司生产，所有病例分别于放疗前、放疗结束后采检测。CEA的阳性值界定CEA＞5 μg/L为阳性结果。

四、肿瘤降期和退缩情况评估

所有患者分别于新辅助治疗前、新辅助治疗完成后（放疗结束后第五周）于我院影像科行直肠MRI检查，测量直肠病灶最大层面矢状位长径、轴位厚度，评估患者肿瘤退缩程度。术后病理，由我院病理科，依据病理评估原则得出病理报告，临床医师根据2015年NCCN指南TNM分期进行术后病理分期，评估肿瘤新辅助治疗后降期情况。

五、统计学分析

应用SPSS13.0统计软件，新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）组与非pCR组血清CEA水平关系比较采用t检验，pCR组与非pCR组与CEA下降幅度，肿瘤长径缩短程度与CEA下降幅度等分类变量采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗后肿瘤TNM分期降低及肿瘤消退程度

28例患者经新辅助同步放化疗并手术后，获得pCR者7例，经术后病理证实获得TNM分期降期者8例，原II～III期降为I期者5例，原III期降为II期者3例。肿瘤消退程度：经直肠MRI影像学评估，肿瘤长径较治疗前缩短＜25%者有10例，缩短25～50%者有12例，缩短50～75%者6例，缩短≥75%者0例。

二、血清CEA表达水平及下降情况与获得pCR的关系

28例患者中，获得pCR者7例，其新辅助治疗前血清CEA水平与放疗结束后差异无统计学意义（p=0.069），而Non-pCR组新辅助治疗前后差异有统计学意义（p=0.036），见表l。新辅助治疗后CEA下降的程度在pCR组与Non-pCR组之间见未见统计学差异（p=0.827），见表2。

三、新辅助治疗后CEA下降程度与肿瘤长径退缩的关系

所有患者均于新辅助治疗前、后行直肠MRI检查，测量肿瘤矢状位长径。在CEA下降≥50%的组，肿瘤长径缩短的程度≥25%的患者所占比例增多，但差异无统计学意义（p=0.457），见表3。

表1　pCR组与Non-pCR组在新辅助治疗前后CEA水平的变化表（±s，ng/L）

表1　pCR组与Non-pCR组在新辅助治疗前后CEA水平的变化表（±s，ng/L）

组别　新辅助前CEA　新辅助后CEA　P值pCR组　6.8±6.3　2. 0±0.8　0.0687 Non-pCR组　19.0±26.0　6. 4±5.8　0.0362

表2　血清CEA水平及下降程度与新辅助后pCR的关系表

表3　肿瘤退缩程度与新辅助治疗后CEA下降程度关系表（例）

讨 论

直肠癌新辅助治疗的病理完全缓解能大大提高肿瘤局控率，减少远处转移率，提高生存率。获得pCR的好处不言而喻。然而，经过新辅助治疗后获得pCR的患者比例尚不高，大部分患者仅获得肿瘤退缩，这部分患者中肿瘤退缩良好者，在后期的外科手术中能获得较高的R0切除率与保肛率［4］。目前，直肠癌术前临床分期主要依赖于直肠MRI及胸腹部CT，临床分期为局部进展期患者，需进一步完成术前新辅助放化疗，6～8周后获得手术机会的患者行TME手术，并依据术后病理评估新辅助治疗的疗效。那么，是否有血清学指标能反映在新辅助放化疗过程中肿瘤的退缩情况，作为肿瘤新辅助治疗敏感性的预测因素，为临床医生提供早期的预后信息一直是研究的热点之一。

血清癌胚抗原在结直肠癌的诊断、预后和监测等方面有着极其重要的价值。而最近的直肠癌术前放化疗研究也证实，治疗前血清CEA水平与肿瘤退缩程度密切相关［5］。Park等［6］研究结果表明，治疗前血清CEA水平升高（＞5×10-6g/L）的患者肿瘤退缩程度较差；Yoon等［7］回顾了351例直肠癌患者发现，治疗前血清CEA水平与肿瘤退缩、降期和pCR率相关，CEA能作为肿瘤病理反应程度的独立预测因素。此外，Mikaela等［4］分析了298例接受新辅助放化疗的直肠癌患者发现，治疗前CEA水平与pCR率有显著的相关性，且获得pCR组的治疗后CEA水平下降显著。

在本研究中，我们回顾了28例局部晚期直肠癌患者行新辅助放化疗前后血清CEA的水平及其下降情况，以及新辅助治疗后直肠肿瘤病灶的退缩程度，并分析了其与CEA的水平变化的相关性。结果显示，pCR组与非pCR组患者，CEA的水平在新辅助治疗前后未见统计学差异，新辅助后CEA的下降程度在两组中也未见差异。但我们观察到，pCR组不论在新辅助治疗前或完成后，CEA水平的均数均低于非pCR组，并且两组在完成新辅助治疗后，CEA水平均呈现出下降趋势，未能观察到统计学差异，考虑与患者CEA水平个体差异较大且研究例数偏少有关。此外，我们还探究了肿瘤矢状位最大长径的退缩情况与新辅助治疗后CEA下降程度的相关性。在CEA降幅小组（下降＜50%）与降幅大组（下降≥50%）我们未能在肿瘤退缩中观察到统计学差异。但结果提示，在CEA下降≥50%组内，肿瘤长径退缩明显，新辅助后退缩≥25%的患者占70.6%，同类患者在CEA下降＜50%组内，仅占54.6%。

本研究结果表明，CEA水平可能成为直肠癌新辅助放化疗疗效的预测因素，通过对比新辅助治疗前后CEA表达水平的变化，我们可以较为直观地评估直肠癌新辅助放疗的疗效，特别是肿瘤病灶的退缩情况，初步预测肿瘤的R0切除率，并为术后治疗方案的选择和判断患者预后提供客观依据，但这一结论需要更多数据支持，由于CEA的动态监测在临床实际工作中较易实现，因此，进一步明确其在新辅助治疗中的疗效预测作用具有较为现实的意义。

［ 1 ］ Herb Brody. Colorectal cancer. Nature， 2015， 521（7551）： S1.

［ 2 ］ 裴海平， 裴谦， 伍韶斌， 等. 直肠癌术前个体化同步放化疗敏感性研究. 中华胃肠外科杂志， 2014： 17（6）： 565-568.

［ 3 ］ 于滨， 于跃明. 直肠癌新辅助放疗中CEA的检测意义. 河北医药，2010， 32（6）： 651-652.

［ 4 ］ Garland ML， Vather R， Bunkley N， et al. Clinical tumour sizeand nodal status predict pathologic complete response following neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Int J Colorectal Dis， 2014， 29（3）： 301-307.

［ 5 ］ Song S， Hong JC， McDonnell SE， et al. Combined modality therapy for rectal cancer： the relative value of posttreatment versus pretreatment CEA as a prognostic marker for disease recurrence. Ann Surg Oncol， 2012， 19（8）： 2471-2476.

［ 6 ］ Park YA， Sohn SK， Seong J， et a1. Serum CEA as a predictor for the response to preoperative ehemomdiation in rectal cancer. J Surg Oneol， 2006， 93（2）： 145-150.

［ 7 ］ Yoon SM， Kim DY， Kim Till， et a1. Clinical parameters predicting pathologic tumor response after preoperative ehemoradiotherapy for rectal cantor. Int J Radiat Oncol Bid Phys， 2007， 69（4）： 1167-1172.

（本文编辑： 杨明）

陈佳艳，张弛，余静. CEA在评估直肠癌新辅助放化疗后肿瘤退缩中的意义［J/CD］. 中华结直肠疾病电子杂志， 2015，4（6）： 613-616.

Chen Jiayan1， Zhang Chi1， Yu Jing2， Wang Yong3， Feng Yifei3， Xi Chunhua3， Chen Tao3， Sun Xinchen1， Sun Yueming3.1Department of radiotherapy；2Department of radiology；3Department of colorectal surgery， The First Affliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China
Corresponding author：Sun Xinchen， Email：sunxinchen505@163.com； Sun Yueming， Email： jssym@vip.sina.com

Objective To investigate the predictive factors of neo-adjuvant radio-chemotherapy for locally advanced rectal cancer， and to guide the treatment of rectal cancer.Methods Retrospective analysis of 28 locally advanced rectal cancer patients admitted in the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from March 2014 to March 2015， with clinical and pathological data. The serum CEA level was detected by chemical luminescent assay， before and after neo-adjuvant therapy. The down-staging of tumor TNM stage and regression of tumor length were analyzed by postoperative pathology and MRI. The relationship between CEA levels and the effect of neo-adjuvant treatment were assessed. Results There was no significance in the level of CEA difference between pCR group and non-pCR group before or after neo-adjuvant therapy （p=0.827）. After neo-adjuvant therapy， more significant tumor regression （≥ 25%）was observed in patients that CEA decreased≥ 50%，amount for 70.6%， while the percentage was only accounted for 54.6% in patients that CEA decreased＜50%. Conclusions CEA decreased significantly in patients with a greater degree of tumor regression after neo-adjuvant therapy， we can obtain more intuitive assessment of neo-adjuvant radio-chemotherapy efficacy in rectal cancer， especially in the tumor regression.

Rectal neoplasms； Therapy； Tumor regression

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.06.08

江苏省科技厅基础研究计划（BK20131448）

210029 南京医科大学第一附属医院，1放疗科；2放射科；3结直肠外科

孙新臣，Email：sunxinchen505@163.com；孙跃明，Email：jssym@vip.sina.com

（ 2015-10-15）