吡啶类化合物合成氯代吡啶的研究进展

赵若含 邬倩倩 郑土才 章梦帅 何金努

（衢州学院化学与材料工程学院，浙江 衢州324000）

吡啶类化合物广泛存在于天然产物中，也是医药、农药、香料等中的常见芳香杂环[1-2]。卤代吡啶是一类重要的吡啶化合物，尤其是氯代吡啶，更是医药、农药等精细化工产品的常见结构或中间体，因此受到广泛的重视[3-4]。如2-氯吡啶是制造洗发香波中去头屑剂吡啶硫酮锌、抗糖尿病药罗格列酮的中间体，2,3-二氯吡啶是新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺和氰虫酰胺的中间体，2-氯-3-氰基吡啶是医药、农药中间体，2-氯-4-氨基吡啶是植物生长调节剂调吡脲的中间体，2-氯-5-甲基吡啶和2-氯-5-氯甲基吡啶则是杀虫剂吡虫啉、啶虫脒等的中间体，2-氯-5-三氟甲基吡啶和2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶用于合成除草剂吡氟禾草灵、吡氟氯禾灵、杀菌剂氟啶胺和氟啶酰菌胺等，3,5,6-三氯-2-羟基吡啶则是低毒有机磷杀虫剂毒死蜱的中间体，3,6-二氯吡啶-2-甲酸是一种低毒高活性的杀虫剂和除草剂，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病药奈维拉平的中间体等等[5-21]。

制备氯代吡啶类化合物有2大类方法[2-4]：由含氯的非环状原料或不含氯的非环状原料在氯化剂存在下环合得到，或由非氯代的吡啶经各种氯代反应得到。本文仅对后一类方法，包括吡啶环上的取代氯化如自由基氯化、亲电氯化，吡啶环上的置换氯化（如环上的羟基、硝基、氨基等转化为氯），和N-氧化吡啶的转位氯化（在氮的邻位和/或对位发生氯化，同时脱去氮上的氧原子）等方法进行叙述，以期能对吡啶的氯化研究起到积极作用。

1 吡啶类化合物的取代氯化

1.1 吡啶环的直接取代氯化

吡啶环的直接氯化一般用于制备2-氯吡啶、2,6-二氯吡啶、五氯吡啶等，及用于甲基取代吡啶（如3-甲基吡啶）的2-位和甲基同时氯化，是生产氯代吡啶最重要的反应之一。由于吡啶亲电取代反应的活性很低，催化剂又易与吡啶配位，进一步降低吡啶环的活性，配位还使催化剂丧失活性，因此这类氯化反应一般采用光氯化或高温氯化的方法，同时可以添加光引发剂，属于自由基反应机理。

王顺明等报道，吡啶在紫外光照射下，通氯气反应制备2-氯吡啶。当吡啶与四氯化碳摩尔比为1:10时，反应比较完全，通过1次、2次和3次光氯化反应，产物收率明显提高，达80%以上。他们还研究了高温氯化，延长反应时间可以提高收率，反应160 min，产率达63.3%[22]。

Yoshikawa等报道，质量分数38%吡啶水溶液与氯气在220℃和高压汞灯照射下管道式氯化，吡啶、氯气与水的摩尔比1:0.5:7.0、吡啶水溶液质量流量1.19 kg/h，通氯质量流量210 g/h，反应停留时间8.1 s，2-氯吡啶收率23.0%[23]。

周满生等以吡啶为原料，通过光氯化反应合成2,6-二氯吡啶，吡啶与氯气摩尔比为1:2.3，反应温度200℃，反应5 h时，反应转化率达95.7%[24]。郑淑玲等也以吡啶为原料，经光氯化合成2,6-二氯吡啶，并进一步合成了6-氯-2-吡啶酮。在吡啶与氯气摩尔比1:2.2，控制氯化温度150～200℃，吡啶转化率94.4%，其中2,6-二氯吡啶收率65%[25-26]。金荣庆等在抗真菌药利拉萘酯的合成研究中，也报道吡啶经光氯化制得2,6-二氯吡啶，吡啶与氯气摩尔比1:2.2，反应温度150～200℃，产物收率50%[27]。

杨先贵等以吡啶为原料，采用高温氯化合成杀虫剂毒死蜱中间体3,5,6-三氯-2-羟基吡啶[28]：

吡啶由氮气带入反应器，氯气按一定比例的流量通入反应器，与吡啶混合后进入催化剂床层进行氯化反应，产物在收集器中结晶，反应条件为：催化剂用量10 mL，N2体积流量9.5 L/h，Cl2体积流量1.6 L/h，氯气与吡啶摩尔比14。调节反应温度和催化剂组成，可以得到五氯吡啶或五氯吡啶与2,3,5,6-四氯吡啶的混合物。

许柳松等以吡啶为原料，通过高温氯化制备五氯吡啶，优化的反应条件为：气空速500 h-1，液空速0.070 h-1，温度610 K，时间24 h，五氯吡啶的收率达96.9%[29]。薛为岚等以吡啶为原料，通过固定床催化的高温氯化合成五氯吡啶。在温度493～663 K、空速200～1 200 h-1、吡啶与氯气摩尔比为1:6～1:12，考察了一系列第II、VIII和IB族金属盐类或其混合物的催化性能，结果显示钡、钙、镧、铑等金属盐类混合物有较高活性，收率高达95%。针对该催化剂的优化工艺参数为：温度590～650 K，空速600～800 h-1，摩尔比8.5[30]。

苏莉以3-甲基吡啶为原料，光氯化合成2-氯-5-三氯甲基吡啶。优化工艺条件为：偶氮二异丁腈为催化剂，反应温度180℃，反应时间10 h，原料与溶剂邻二氯苯体积比1:3，产物收率达53.1%[31]。反应式为：

1.2 吡啶环及羟基吡啶环和氨基吡啶环的取代氯化

吡啶环上含有羟基和（或）氨基等强给电子基团时，吡啶环亲电取代的活性得以很大提高，一般可以直接以氯气、硫酰氯或盐酸、过氧化氢等氯化，并且常用于引入多个氯原子。

周健等报道了3,5,6-三氯-2-羟基吡啶的合成，以6-氯-2-羟基吡啶为中间体，通过三氯化铁、碘催化的亲电氯化合成3,5,6-三氯-2-羟基吡啶，乙醇为溶剂，收率89%[32]。反应式为：

沙玫等报道，丙二腈、原乙酸三甲酯等经缩合、环合制得2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶，在硫酰氯、醋酸中亲电氯化得到5-氯-4-甲氧基-3-氰基-2-羟基吡啶，水解、脱羧得到5-氯-2,4-二羟基吡啶，其中氯化收率77.4%[33]。反应式为：

田志高等报道了相似工艺，氯化收率达87.9%[34]。

王广天等报道，2-氨基-4-氯吡啶经浓盐酸、过氧化氢亲电氯化制得2-氨基-3,4,5-三氯吡啶，

再经重氮化溴化、氰化、水解得到3,4,5-三氯吡啶-2-甲酸，其中亲电氯化收率85%[35]。

阙丹华等报道除草剂三氟啶磺隆中间体2-氯-3-三氟乙氧基吡啶的合成，其中2-氯-3-氨基吡啶由3-氨基吡啶与浓盐酸、过氧化氢的亲电氯化制得，收率73.5%[36]。反应式为：

张万金等报道，4-氨基吡啶经亲电氯化制备平喘药吡拉米特中间体4-氨基-3,5-二氯吡啶，也以浓盐酸和过氧化氢为氯化剂，收率93.2%[37]。反应式为：

苏江涛等以2,3,5,6-四氯吡啶为原料，通过亲电氯化合成五氯吡啶：

在控制物料四氯吡啶与六氯乙烷的摩尔比1:1.5，二氯甲烷、氢氧化钠溶液中，四丁基溴化铵（TBAB）为相转移催化剂，反应温度55℃时，收率达80%[38]。

闫凤美等报道了N-烷基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的合成，其中关键中间体4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐由吡啶-2-甲酸在溴化钠催化下与氯化亚砜反应制得[39]：

产物直接用于下一步的酯化反应，收率91.8%。

1.3 吡啶N-氧化物的转位氯化

转位氯化反应是吡啶N-氧化物的一个特殊反应，吡啶N-氧化物在合适氯化剂如三氯氧磷、光气、三光气和草酰氯等存在下，发生吡啶2-位或4-位引入1个氯原子，同时脱去氧原子的反应。转位氯化反应一般优先发生在2-位，不对称吡啶发生反应时，在2-位和6-位之间有一定的选择性。

刘振香等报道N-氧化烟酰胺与五氯化磷、三氯氧磷反应合成2-氯-3-氰基吡啶：

优化的反应条件为：N-氧化烟酰胺、五氯化磷、三氯氧磷的摩尔比1:1.7:5.0，反应时间为2.0 h，收率48.9%[40]。

葛林丹等报道3-氰基吡啶N-氧化物与双光气溶于石油醚，再通过滴加三乙胺进行氯化反应，得到2-氯-3-氰基吡啶，优化条件下收率86%[41]。

Pavlik等报道了各种三氘代和四氘代吡啶的合成，涉及的吡啶N-氧化物转位氯化反应为：

3-氯吡啶N-氧化物-2,4,5,6-d4与三氯氧磷反应后，经硅胶柱分离得到2,3-二氯吡啶-4,5,6-d31（收率25%）、2,5-二氯吡啶-3,4,6-d32（收率13.7%）和3,4-二氯吡啶-2,5,6-d33（收率8%）；4-氯吡啶N-氧化物-d4与三氯氧磷反应后，经硅胶柱纯化得到2,4-二氯吡啶-3,5,6-d34（收率47.2%）；吡啶N-氧化物-d5与三氯氧磷反应后，经硅胶柱纯化得到2-氯吡啶-3,4,5,6-d45（收率28%）[42]。

Mitsui等报道，吡啶-2,6-二甲酸经钨酸钠催化的过氧化氢氧化制得N-氧化物，收率56%，再在氮气保护下与草酰氯在二氯甲烷中反应，加N,N-二甲基甲酰胺（DMF）催化，减压蒸除过量草酰氯、溶剂等得到4-氯吡啶-2,6-二甲酰氯，收率99%。反应中，转位氯化发生在4-位，同时2个羧酸基团转化为羧酰氯[43]。反应式为：

2 吡啶类化合物的置换氯化

2.1 羟基吡啶环羟基的置换氯化

吡啶环2-或4-位含羟基的衍生物，其羟基可以通过三氯氧磷、五氯化磷或其混合物等转化为氯，类似醇羟基和羧羟基的氯化。如果相应的羟基吡啶容易得到或制备，该方法具有一定的实用价值。

肖庆等报道了艾滋病治疗药奈维拉平中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成，其中2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶由2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶与三氯氧磷、五氯化磷的混合物氯化制得，收率84.8%[44]。反应式为：

介敬芝等报道了类似合成，氯化也使用三氯氧磷与五氯化磷的混合物，与氰基水解为酰胺的2步收率92.9%[45]。Sun等报道2-羟基吡啶与三氯氧磷无溶剂氯化得到2-氯吡啶，收率90%[46]。

谭珍友等报道抗菌药依诺沙星、托氟沙星中间体2,6-二氯-5-氟-3-甲酸吡啶的合成，其中2,6-二羟基-5-氟-3-氰基吡啶在三乙醇胺催化下，经三氯化磷、五氯化磷氯化制得2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶，收率71.9%[47]。反应式为：

沈学全等报道4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成，由2,6-二甲基-3-硝基-4-羟基吡啶与三氯氧磷氯化制得，收率40%[48]。反应式为：

吴晓琼等报道吡啶类羧酸配体2,6-二甲酸-4-氯吡啶的合成，其中白屈氨酸（4-羟基吡啶-2,6-二甲酸）在三氯氧磷/四氢呋喃中氯化得到目标产物2,6-二甲酸-4-氯吡啶，收率65%[49]。反应式为：

Kijrungphaiboon等发现，2-羟基吡啶和4-羟基吡啶可经三氯乙腈、三苯基膦（PPh3）氯化得氯代吡啶：

羟基吡啶、三氯乙腈、三苯基膦的摩尔比为1:1.5:3.0，甲苯中回流，2-氯吡啶和4-氯吡啶的收率分别为99%和94%[50]。

2.2 硝基吡啶环硝基的直接置换氯化

吡啶N-氧化物很容易经硝化在4-位引入硝基，再与适当氯化试剂的置换氯化可制备4-氯吡啶化合物。由于氯化时N-氧化物保持不变，可进行更复杂的转化，因此该方法具有较大的合成价值。文献常见的氯化剂为乙酰氯、氯化季铵盐或相转移催化下的氯离子等。

钱豪等以吡啶为原料，经N氧化、硝化制得4-硝基吡啶N-氧化物，与乙酰氯在氯仿中氯化得到4-氯吡啶N-氧化物，脱除氧原子得到4-氯吡啶，其中氯化收率83.6%[51]。反应式为：

王金柱等在4-二甲氨基吡啶手性类似物2-[2-(4-二甲氨基吡啶基)]环己醇的合成研究中，使用的4-氯吡啶N-氧化物也是由4-硝基吡啶N-氧化物在氮气保护下与过量乙酰氯的氯化制得，收率45%[52]。冯晓亮等报道质子泵抑制剂雷贝拉唑中间体2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的合成，由4-硝基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物在乙酰氯、氯仿中氯化制得，收率86.8%[53]。

蒋军荣等也报道，雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]吡啶盐酸盐的合成，其中4-硝基-2,3-二甲基吡啶N-氧化物与氯化钠、浓盐酸在氯化三丁基苄基铵和乙腈中氯化得到4-氯-2,3-二甲基吡啶N-氧化物，收率82.6%[54]。反应式为：

Nizhnik等报道4-硝基吡啶N-氧化物与三氟化硼、氯化氢配位，或者与π-受体如四氰基乙烯、2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌等配位，提高硝基被氯亲核取代的反应活性。如3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物与三氟化硼配位后，与三乙基丁基氯化铵在乙腈中65℃反应5 h，得到质量分数59%的氯代产物，4-硝基吡啶N-氧化物与氯化氢配位后在类似条件下反应，产物收率73%[55]。

Veerareddy等报道一系列2-氰基-4-氯吡啶的合成：4-硝基吡啶N-氧化物和氯甲酸乙酯在二氯乙烷、乙腈中，滴加三甲基氰基硅烷（TMSCN），后处理直接得到4-氯-2-氰基吡啶，1步同时完成4-位硝基的置换氯化和N-氧化物的转位氰化，方法简单方便，但收率不高，12例收率10%～48%[56]。反应式为：

2.3 氨基吡啶环氨基的重氮化氯化

吡啶环上的氨基可以通过经典的重氮化氯化方法转化为氯（Sandmeyer反应）：

虽然一般反应收率不太高，但适用于各种位置上氨基的氯代，因此在制备氯代吡啶类化合物中具有相当的重要性。

董贺等根据2-氨基吡啶重氮化氯化反应制备2-氯吡啶的原理，将重氮化氯化结束后的有机物以溶剂萃取，干燥后以五氯化磷、三氯氧磷处理得到2-氯吡啶，使得产率显著提高，达73%[57]。

边庆花等报道，2-氯-4-硝基吡啶N-氧化物由2-氨基吡啶N-氧化物在亚硝酸钠和盐酸作用下制得，直接用于下一步合成中[58]。

宋国强等报道组胺H2受体拮抗剂拉呋替丁中间体2-氯-4-(哌啶-1-基甲基)吡啶的合成，其中2-氯-4-甲基吡啶由2-氨基-4-甲基吡啶与过量浓盐酸、亚硝酸钠作用生成重氮盐，再与氯化亚铜、盐酸反应制得，收率88%[59]。

毛逢银等以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，经浓盐酸、亚硝酸钠重氮化后，与氯化亚铜、盐酸反应制得2-氯-5-甲基吡啶，优化工艺条件为：2-氨基-5-甲基吡啶与盐酸的摩尔比1:3、2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酸钠的摩尔比1:1.1，重氮化温度0～5℃，氯代温度45℃，氯代时间8 h，稀盐酸为氯化剂，收率达74.7%[60]。

龚红烈等研究了烟酰胺经Hofmann降解、氯化、重氮化氯代合成2,3-二氯吡啶的工艺，向第2步氯化所得含质量分数分别为3-氨基-2-氯吡啶81.2%、3-氨基吡啶9.0%及2,6-二氯-3-氨基吡啶10.8%的混合物中，加质量分数36%盐酸和催化剂氯化亚铜，25℃滴加亚硝酸钠水溶液，得到2,3-二氯吡啶含量87.2%的反应液，分离得到产物[61]：

冯忖等报道一锅法合成2,3-二氯吡啶的工艺，3-氨基吡啶以浓盐酸和过氧化氢作用生成2-氯-3-氨基吡啶，再经重氮化、氯化亚铜催化Sandmeyer反应得到2,3-二氯吡啶，收率达66.9%[62]。李有桂等报道2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成，也以3-氨基吡啶与浓盐酸、过氧化氢氯化，再经重氮化、氯化亚铜催化Sandmeyer反应一锅法制得2,3-二氯吡啶，产率75.1%[63]。

Dolente等报道4-氨基吡啶化合物经浓盐酸、亚硝酸钠重氮化，氯化亚铜催化氯化制得相应的氯代吡啶

收率27%[64]。

Heimann等报道4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯以亚硝酸叔丁酯在氯化铜催化和乙腈中，重氮化氯化制得4-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯收率49%[65]。

Samadi等在生物活性2-氯吡啶-3,5-二甲腈类化合物的研究中，报道2-氨基吡啶-3,5-二甲腈在氯化铜催化下经亚硝酸异戊酯、乙腈重氮化氯化制得目标产物[66]：

R、X及其相应收率为：

3 结束语

吡啶环氯代产物是一类重要的吡啶衍生物，特别常见于医药、农药等产品或中间体，而由吡啶合成氯代吡啶的方法也有多种，它们有各自的特点和适用范围，具体方法的选用需要综合考虑多种因素，但这些方法大多存在这样或那样的缺点。国内外对许多氯化反应的研究仍不够深入，尤其较少考虑绿色化学理念。

国内的研究更多集中在医药、农药中间体的具体合成上，系统研究几乎没有。国外研究较多集中在反应体系上，但从发表文献数量上看，也没有得到应有的重视。鉴于氯代吡啶类化合物的重要性日益增加，建议国内加强这些氯化反应的研究，并积极开发新反应方法、新型氯化剂，以及采用无溶剂反应、微波加热等新型反应方式等，并加强氯代吡啶类化合物的应用研究。

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