咖啡因生产过程中硫酸二甲酯的降耗工艺研究

单 彬，江 漫，尹进华，孙晓岩

(1.青岛科技大学化工学院;2.青岛科技大学化学与分子工程学院:山东青岛 266042)

咖啡因属于甲基黄嘌呤的生物碱，纯的咖啡因是白色、有强烈苦味的粉状物，其化学式是C8H10N4O2［1］。很多药品及食品饮料中含有咖啡因，它能减轻疲劳，促进思维，提高工作效率。咖啡因的生产工艺主要有人工合成法［2－4］和天然植物提取法［5－9］。目前人工合成法主要采用硫酸二甲酯与茶碱钠盐进行甲基化反应生成咖啡因。硫酸二甲酯是传统合成化学中的一种高活性的甲基化试剂，有很高的选择性，但硫酸二甲酯是剧毒品，有强致癌作用，使用过程中稍有不慎就会对人体和环境造成极大危害。因此在工业生产中，在保证咖啡因产率的同时，降低硫酸二甲酯的用量显得尤为重要。笔者以硫酸二甲酯和茶碱钠盐为原料，经直接甲基化反应合成咖啡因，通过单因素实验对加料方式、反应温度、反应pH和相转移催化剂的用量进行优化，并采用正交试验确定最佳反应参数。通过对相关参数的优化，达到既保证咖啡因产率，又降低甲基化过程中硫酸二甲酯用量的目的。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

茶碱钠盐、硫酸二甲酯、咖啡因、非那西汀，山东新华制药有限公司;氢氧化钠，天津市红岩化学试剂厂;硫酸、乙醇，莱阳经济技术开发区精细化工厂;硝酸银，上海埃彼化学试剂有限公司;氢氧化钾，山东省炼油化工总公司;苄基三乙基氯化铵，江苏建湖县催化剂厂。

CP225D型分析天平，北京赛多利斯仪器系统有限公司;KS300E型超声波清洗机，威洁特超声科技有限公司;JULABO U3型恒温水浴，常州国华电器有限公司;BT300K蠕动泵，保定兰格恒流泵有限公司;78－1型电磁搅拌器，常州国华电器有限公司;PHS－3C型pH计，上海伟业仪器厂;GC－2014型气相色谱仪，岛津国际贸易(上海)有限公司;CH1015超级恒温槽，上海衡平仪器仪表厂。

1.2 实验方法

向烧杯中加入300 mL水及36 g茶碱钠盐，升温至60～75℃，溶解2 h，备用。将硫酸二甲酯在70～90 min内均匀缓慢加入烧杯，同时滴加氢氧化钠，控制氢氧化钠和二甲酯的流量，使pH保持在9.1～9.5，温度控制在38～45 ℃，停止加入硫酸二甲酯。继续滴加氢氧化钠，调节pH为9.1～9.5，搅拌50～70 min，待 pH 稳定 5 min 不变化，停止滴加氢氧化钠，继续反应70～90 min。反应结束，用硫酸调节，使 pH 为6.5～7.5，升温至65～75℃溶解，停止搅拌，取样分析。搅拌结晶析出咖啡因，过滤，干燥。

1.3 分析方法

采用气相色谱法分析咖啡因含量。气相色谱分析条件:氢火焰离子化检测器(FID);DB－5毛细管柱，30 m ×0.53 mm ×1 μm;固定相 Se －30;载气(N2)流速30 mL/min;H2流速30 mL/min;空气流速300 mL/min;色谱柱温度(COL)220℃;填充柱进样口温度(INJ)250℃;检测器温度(DET)250 ℃;进样量0.4 μL;分流比1∶20;计算方法采用内标法。

2 结果与讨论

2.1 单因素实验

2.1.1 加料方式对咖啡因产率的影响

液上加料和液下加料方式对咖啡因产率的影响见表1。若硫酸二甲酯与茶碱钠盐的质量比相同，采用液下加料方式时咖啡因的产率明显高于液上加料方式。主要原因是采用液下加料方式时，硫酸二甲酯与茶碱钠盐溶液得到充分接触，副反应减少，在保证咖啡因产率的同时能够降低硫酸二甲酯的用量。因此在后续的单因素实验中，均采用液下加料方式加料。

表1 加料方式对咖啡因产率的影响

2.1.2 反应温度对咖啡因产率的影响

采用液下加料方式，考察反应温度对咖啡因产率的影响，结果见表2。反应温度为30～35℃时，咖啡因产率最高，反应效果最好。温度为25～35℃时，随着温度升高，硫酸二甲酯的活性增强，与茶碱钠盐的甲基化反应速率加快，咖啡因产率提高;当温度为30～35℃时，硫酸二甲酯的活性处于较高水平，此时咖啡因产率最高;若温度继续升高，硫酸二甲酯的水解速率增快，与茶碱钠盐甲基化反应时有效的活性较低，因此确定30～35℃为适宜的反应温度。

表2 温度对咖啡因产率的影响

2.1.3 pH对咖啡因产率的影响

采用液下加料方式，控制反应温度为30～35℃，考察反应pH对咖啡因产率的影响，结果见表3。pH为8.0～8.5时，咖啡因产率最高，反应效果最好。其原因是硫酸二甲酯与茶碱钠盐合成咖啡因的反应必须在微碱性的条件下进行，pH对实验的影响非常显著，若碱性过强，硫酸二甲酯尚未与茶碱钠盐充分反应即被氢氧化钠中和;若pH过低，反应不能发生。因此选取适宜的pH为8.0～8.5。

表3 pH对咖啡因产率的影响

2.1.4 相转移催化剂用量对咖啡因产率的影响

采用液下加料方式，控制反应温度为30～35℃，反应pH为8.0～8.5，考察相转移催化剂苄基三乙基氯化铵的用量对咖啡因产率的影响，结果见表4。相转移催化剂用量为0.36 g，即茶碱钠盐质量的1%时，咖啡因产率最高，反应效果最好。这可能是因为相转移催化剂能使反应活化能降低，活化分子的百分数增大，可以提高反应速度。随着相转移催化剂用量的增加，反应的选择性提高，活化分子数增加;当催化剂用量增至一定量后，活化分子数达到上限，再继续增加相转移催化剂用量，对反应基本没有影响，对有些反应甚至会有副作用。相转移催化剂可以使硫酸二甲酯与茶碱钠盐处于一相中，降低硫酸二甲酯的水解速率。因此确定较适宜的相转移催化剂用量为茶碱钠盐质量的1%。

表4 相转移催化剂用量对咖啡因产率的影响

2.2 各项参数的综合优化

影响咖啡因产率的因素有加料比例、反应温度、pH、相转移催化剂用量等。本实验的目的是在确保咖啡因产率的前提下，降低硫酸二甲酯原料的用量。实验中不考虑搅拌速度和其他因素对反应的影响，在现有条件下，保证咖啡因产率不小于95%，采用3因素3水平正交实验法，考察反应温度(A)、pH(B)、相转移催化剂用量(C)这3个因素对硫酸二甲酯用量的影响，结果如表5所示。

各因素对试验结果影响的大小顺序为:B＞C＞A。最佳合成条件是A2B2C2，即反应温度为30～35 ℃，pH 为8.0～8.5，相转移催化剂用量为0.36 g。

正交试验得到的最优组合与单因素试验得到的最佳工艺参数相吻合。在硫酸二甲酯与茶碱钠盐的反应过程中，反应温度及pH均处于动态变化的过程，将温度与pH控制在本试验的设置范围内符合企业生产实际。可以确定本试验最佳反应条件为:反应温度30～35 ℃，pH 8.0～8.5，相转移催化剂用量0.36 g。

表5 正交实验设计及结果分析

3 结论

以硫酸二甲酯和茶碱钠盐为原料，通过直接甲基化反应合成咖啡因。用气相色谱法对咖啡因含量进行了分析。通过单因素实验和正交实验法探讨了合成咖啡因工艺中硫酸二甲酯降耗的适宜工艺条件，即:采用液下加料方式，反应温度为30～35℃，反应pH 为8.0～8.5，相转移催化剂用量为茶碱钠盐质量的1%。在此条件下，m(硫酸二甲酯)∶m(茶碱钠盐)=1.24∶1，咖啡因产率大于95%，在保证咖啡因产率的同时，有效减少了硫酸二甲酯的用量。

［1］陈青川，牟世芬，侯小平.食品中咖啡因、可可碱、茶碱含量的调查［J］.中国公共卫生，1997，13(12):746.

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［5］李沿飞.提取茶叶中天然咖啡因的方法:中国，92109310［P］.1992 －08 －18.

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