新辅助化疗在局部晚期宫颈癌的近期疗效分析

孟芳 史惠蓉

郑州大学第一附属医院妇产科 郑州450052

局部晚期宫颈癌从狭义上讲仅针对宫颈局部肿瘤直径≥4 cm 的早期宫颈癌患者而言。该期肿瘤虽可手术治疗，但术后复发率高达70%［1］。而直接放疗，对年轻患者面临着卵巢功能丧失，放射性膀胱、直肠炎等严重影响生活质量问题。因此对于该期别的规范治疗争议较大。新辅助化疗(Neoadjuvant Chemotherapy，NACT)概念［2］提出，改变“宫颈癌对化疗不敏感，化疗仅用于晚期或者是复发的宫颈癌”的观点。临床试验证明 术前通过一定疗程化疗，可缩小肿瘤体积，改善宫旁浸润情况，降低临床分期和手术难度，减少放射治疗等。现对我院应用新辅助化疗在局部晚期宫颈癌的近期疗效进行回顾性分析，为进一步指导临床工作提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010 -08—2013 -08 间于郑州大学第五附属医院住院并要求手术治疗的宫颈Ib2、IIa2 的鳞癌患者共116例，均为初始治疗。治疗前血尿常规，肝肾功能、凝血功能，心电图检查等均无手术和化疗禁忌。年龄32～58 岁，平均46.36 岁。其中Ib2 期70例，IIa2 期46例。病理类型:宫颈鳞癌93例，非鳞癌23例(腺癌22例，小细胞癌1例)，分化程度:高分化14例，中分化78例，低分化25例。根据术前是否行新辅助化疗将之分为新辅助化疗组(62例)和直接手术组(54例)。2 组患者年龄、临床分期、肿瘤直径、病理类型、分化程度等方面差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 直接手术组患者入院后完善相关检查，排除手术禁忌，征得本人及家属同意并签署手术同意书后行广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术。术中髂总淋巴结行快速冰冻检查，若发现宫颈癌浸润，则行腹主动脉淋巴结切除术。绝经及腺癌患者同时切除双附件，年轻要求保留卵巢的患者术中至少一侧卵巢移位于同侧结肠旁沟上3 cm 腹膜处并固定。术后病理有放疗指征(淋巴结转移、宫旁浸润、阴道切缘阳性)的予以放射治疗。新辅助化疗组行PVB 方案(博莱霉素+长春新碱+顺铂)静脉化疗。化疗后每隔3 d 检查血象至化疗后2 周。白细胞计数＜4.0 ×109/L，或中性粒细胞＜2.0 ×109/L 时，应用粒细胞集落刺激因子150 μg 皮下注射。化疗后3 周返院，行妇科检查。彩超测定肿瘤最大直径缩小的情况。同时积极术前准备后手术治疗，手术方式同直接手术组。

1.3 化疗效果判定 根据妇科检查以及阴道彩超检查测得化疗前后最大肿瘤长度的变化来判定。完全缓解(CR):所有病变完全消失。部分缓解(PR):肿瘤病灶最大垂直两径乘积缩小≥50%。疾病稳定(SD):肿瘤体积有缩＜25%或增大＜25%。疾病进展(PD):肿瘤病灶最大垂直两径乘积缩小≥25%，或出现新病灶。有效率= CR+ PR，化疗无效= SD+ PD。

1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0 统计软件对数据进行处理，其中计数资料行χ2检验，计量资料行t 检验。P ＜0.05 有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组手术情况比较 新辅助化疗后手术组:术中出血量(605.25 ±120.65)mL，手术时间(233.54 ±85.23)min。术后并发症发生共5例(术后尿潴留3例，输尿管损伤1例，膀胱损伤1例)，发生率为8.07%(5/62)。住院天数(13.52 ±2.23)d。直接手术组:术中出血量(648.33 ±142.36)mL，手术时间(248.32 ±62.85)min，术后并发症发生共3例(术后尿潴留2例、膀胱损伤1例，)发生率5.6%(3/54)。住院天数(12.89 ±3.36)d，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

2.2 新辅助化疗组的化疗有效率比较 新辅助化疗组的化疗总有效率为85.48%，与年龄，期别、分化程度无关，与肿瘤直径大小以及肿瘤的病理类型有关，见表1。(1)肿瘤直径＜6 cm 的患者共42例，化疗有效39例。其中达到完全缓解(CR)的3例，有1例达到病理完全缓解(肉眼看不到宫颈肿瘤，术后病理标本提示未见肿瘤组织)。达到部分缓解(PR)的36例，有效率达96%(39/42)。肿瘤直径＞6 cm 的患者共20例，化疗有效的14例，达到完全缓解(CR)的0例，部分缓解(PR)的14例，有效率达70%(14/20)，差异有统计学意义(P ＜0.05)。(2)与肿瘤的病理类型有关。参加入组鳞癌患者共50例，其中46例有效，达到完全缓解(CR)3例，其中临床完全缓解2例，病理完全缓解1例，部分缓解(PR)43例，化疗有效率92%(46/50)。非鳞癌患者入组共12例，7例化疗有效，达到完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)7例，化疗有效率达58.33%(7/12)，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

表1 新辅助化疗组的化疗有效率与临床特征关系

2.3 2 组对术后放疗高危因素影响的比较 新辅助化疗组术后高危因素发生率如脉管浸润、淋巴结转移、宫旁浸润方面分别为19.36%、16.12%、4.84%，与 直 接 手 术 组 患 者(40.74%、33.33%、18.52%)相比，差异有统计学意义(P ＜0.05)。新辅助化疗组的深肌层浸润、切缘阳性的发生率分别53.23%、64.81%，直接手术组(64.81%、16.67%)，2 组比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

3 讨论

1997年Sardi［3］的一项前瞻性的研究发现，肿瘤直径越大，对化学药物治疗的敏感性就越低，肿瘤直径4 cm 的化疗有效率94%，而肿瘤直径6 cm 的化疗有效率仅为50%。2003年Napolitano 等［4］报道化疗有效率与肿瘤的期别有关，期别越高，效果就越差。LiL J 等［5］认为化疗疗效与患者年龄、肿瘤期别及分化程度无关，与肿瘤的病理类型和肿块大小有关。鳞癌明显高于腺癌的有效率，肿块≥6 cm 的化疗效果明显低于肿瘤直径＜6 cm的患者。而Rebecca 等［6］则认为NACT 有效率与病理类型无关。本组结果表明，化疗的有效率与肿瘤大小及肿瘤的病理类型相关。鳞癌且肿瘤直径越小，对化疗药物越敏感，疗效越好。但我们认为并不能完全确认腺癌患者对化疗不敏感，一方面因为腺癌本身对放疗不敏感，临床治疗除了手术之外，缺乏高效的补充治疗手段，而组化疗方案仅为PVB 方案，不排除腺癌仅仅对这种化疗方案不敏感可能，且不断有新的抗癌药物研制成功，可积极探索适宜化疗方案。另一方面在化疗药物给药方式上，也可采用动脉化疗或者选择性动脉介入化疗，对宫颈腺癌治疗，动脉介入化疗的效果要好于全身静脉化疗［7］。

宫颈癌根治术是妇科的IV 类手术，手术风险大，尤其宫颈局部肿瘤增大的患者，因肿瘤生长迅速的同时，大量组织坏死，宫颈附近组织处于炎症充血状态，若合并阴道前壁浸润，可造成膀胱周围组织解剖层次不清，手术操作时容易出现膀胱损伤。同时宫旁若有微浸润存在，手术不仅出血多，而且宫旁肿瘤不易切除干净。田卫红［8］认为，术前通过新辅助化疗，可以缩小宫颈局部肿瘤，使膀胱周围层次清晰，同时限制宫旁微浸润的肿瘤的生长，增大宫旁操作空间，利于手术操作，从而缩短手术时间，减少术中出血量。手术时间的选择多数为化疗后2～3 周，若少于2周，则化疗引起的骨髓抑制还没完全恢复，且肿瘤抑制未达到最佳水平。超过这个时期，化疗抑制作用减弱，肿瘤继续生长，甚至很快恢复到原有大小［9］。

宫颈癌术后放疗的高危因素有宫旁浸润，淋巴结转移，切缘阳性，深肌层浸润，脉管内见癌栓。通过化疗可以缩小肿瘤，利于对肿瘤的完整切除，减少切缘阳性发生的几率，同时抑制肿瘤的生长，降低肿瘤细胞的活性，抑制肿瘤细胞的微小转移或亚临床转移灶，降低放疗高危因素发生率。郑珊［10］认为术前新辅助化疗，无论是静脉化疗，还是介入化疗都可明显降低术后病理高危因素发生率。本组中新辅助化疗术后高危因素发生率如脉管内癌栓、淋巴结转移、宫旁浸润方面与直接手术组相比，差异有统计学意义，在深肌层浸润、切缘阳性的发生率方面差异无统计学意义，与Sardi［3］报道结果吻合。

总之，通过新辅助化疗，可缩小肿瘤直径，降低术后放疗高危因素，提高患者生活质量。但是新辅助化疗也有一定局限性，如肿瘤组织对化疗不敏感，则1～3个化疗疗程反而延误宫颈癌的治疗时机，不仅造成患者的经济损失，而且化疗毒副反应也严重影响着患者生存质量。因此寻求适宜治疗方法，规范统一治疗方案，在保证生存率的前提下，提高宫颈癌患者的生活质量仍是我们今后研究的重点。

［1］Hockel M，Dornhnfer N.How to manage locally advanced primary and recurrent cancer of the uterine cervix:The surgeon’s view［J］. Review in Gynecol Pract，2005，5:212 -220.

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［3］Sardi JE，Giaroli A，Sananes C. Long-term follow-up of the ferst randomized trial using neoadjuvant chemotherapy in stage Ib squamous cell carcinoma of the cervix:the final result［J］.Gynecol Oncol，1997，67(1):16 -69.

［4］Napolitano U. The role of neoadjuvant chemotherapy for squamous cell cervical cancer (Ib -IIIb):a long -term randomized trial［J］. Eur J Gynecol Oncol，2003，24(1):51 -59.

［5］LiL J，Zhao J. Neoadjuvant intra - arterial infusion chemotherapy in the treatment for 87 patients with cervical cancer［J］.Journal of Chinese Oncology，2012，18 (5):368 -370.

［6］Rebecca McCaffrey，MD，Mert Bahtiyar，MD，Ernest I，et al.Kohorn Neoadjuvant and Adjuvant Chemotherapy of Cervical Cancer Mature Results of the Phase 2 PBM - PFU Protocol［J］.Gyneco Cancer，2011，21:535 -544.

［7］Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer:a system at icreview and met a analysis of individual patient data from 21 randomized trials［J］. Eur J Cancer，2003，39(17):2 470 -2 486.

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［9］刘佳华，高玉玲，毛志平，等. 巨块型宫颈癌术前新辅助化疗的疗效观察［J］. 中国实用妇科与产科杂志，2002，10(18):619 -620.

［10］郑珊.术前新辅助放化疗对Ib -IIb 宫颈癌近期疗效的影响［J］.中国临床研究，2014，27(11):1 315 -1 321.