糖尿病神经病变的常规治疗

高蕾莉北京大学人民医院

糖尿病神经病变的常规治疗

高蕾莉
北京大学人民医院

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.008

高蕾莉 北京大学人民医院内分泌科副主任医师，博士；中华医学会糖尿病学分会神经学组和血糖监测学组成员，北京医学会内分泌学分会青年委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员。

糖尿病病程在10年以上时，患者常发生明显的临床糖尿病神经病变。其发生风险与糖尿病的病程、血糖控制不佳等密切相关。糖尿病神经病变可累及中枢神经及周围神经（包括自主神经），其中最常见的是糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）。糖尿病周围神经病变是指在排除其他病因的情况下，糖尿病患者出现的周围神经功能障碍相关的症状和（或）体征。

目前糖尿病神经病变的常规治疗包括对症治疗和对因治疗两部分。

对症治疗

糖尿病神经病变可以引起“阳性”和“阴性”的感觉症状，病变可累及足趾和远端足部，随着病程进展病变可发展至踝部和膝部。患者可能会把症状描述为麻木，也可能未察觉感觉丧失直至被检查证实。“阳性”的神经症状包括感觉异常、痛觉超敏和痛觉过敏等。感觉异常可表现为皮肤针刺感、麻刺感、烧灼感；当出现痛觉超敏时患者对不会引起疼痛的刺激也感觉到疼痛；而痛觉过敏则表现为对疼痛感异常增强。大约40%的糖尿病神经病变患者会受到神经性疼痛的困扰，这种疼痛常被描述为“深部痛”、“烧灼痛”、“电击痛”、“麻刺痛”或“锐痛”。疼痛经常限制日常活动，并因行走而加重，在夜深人静时疼痛最为严重，干扰患者睡眠，降低生活质量。目前治疗痛性糖尿病神经病变的药物有：抗惊厥药（普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸钠和卡马西平）、抗抑郁药物（度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普兰等）、阿片类药物（曲马多和羟考酮）和辣椒素（capsaicin）等。

1.抗惊厥药

加巴喷丁在多项安慰剂对照的随机研究中可显著减轻神经性疼痛和改善睡眠。加巴喷丁应从300毫克/日起始，睡前服用，每3～7天增加300毫克，直至600毫克/次，每天3次。通常加巴喷丁的耐受性良好，缓慢加量可以减少药物的副作用（头晕和嗜睡）。普瑞巴林与加巴喷丁结构相似，药代动力学和副作用也相似，但其对疼痛的缓解速度更快。普瑞巴林起始用量为75毫克每日两次，可逐渐滴定至150毫克每日两次。

2.抗抑郁药

三环类抗抑郁药曾经是神经性疼痛治疗中不可或缺的药物，其疗效也得到多项设计良好的研究的证实。此类药物价格便宜，而且由于半衰期长，用法也比较简单。例如，阿米替林只需睡前2小时服用一次，尽管剂量很低，仍会有助于神经性疼痛的患者入睡。阿米替林常用剂量为50～200毫克，睡前2小时服用。为了减少副作用，患者应从10毫克开始，每5天增加10毫克，逐渐增加用量至50毫克的基本剂量，然后可以按每次25毫克来增加用量。由于潜在的心脏传导阻滞风险，老年患者在应用前必须进行心电监测来评估是否存在心脏传导缺陷。此外，体位性低血压、尿潴留、乏力、嗜睡等也是此类药物常见的剂量相关性副作用。度洛西汀是选择性5羟色胺和去甲肾上腺素重吸收抑制剂，可改善糖尿病神经病变相关的神经性疼痛和抑郁、焦虑等症状。此药推荐剂量为60毫克/日，常见副作用包括恶心、嗜睡、口干、便秘。加巴喷丁、普瑞巴林和度洛西汀经常被逐一用于神经性疼痛的患者，但目前尚无头对头的双盲试验来比较这些药物的疗效。总体来说，这些药物都无法持久有效地控制大多数糖尿病周围神经病变患者的神经性疼痛，但联合治疗的有效性和安全性尚有待进一步的临床研究评估。

3.阿片类药物

可作为神经性疼痛控制很差时的辅助治疗手段，但是临床医生会担心其成瘾性。便秘是小剂量口服阿片类药物最常见的副作用，当用量较大时还需警惕镇静和中枢性呼吸抑制，尤其在伴有阻塞性睡眠呼吸暂停的肥胖患者中。

4.辣椒素

局部涂抹辣椒素膏能够通过消耗皮肤C纤维的P物质来缓解疼痛。但在临床上，很少有患者能够耐受辣椒素治疗，因为这种药膏必须每天涂抹3～4次，而且需要佩戴橡胶手套以避免损伤无疼痛的皮肤或黏膜。哪怕少用一次药，P物质也会重生而引起疼痛复发。

对因治疗

糖尿病神经病变的病理生理学机制非常复杂，目前多个重要的病理机制已经得到证实。糖尿病神经病变很可能是高血糖、胰岛素抵抗及脂毒性等代谢异常所造成的直接轴突损伤与导致神经缺血的内皮损伤和微血管障碍共同作用的结果。其他相关的病理机制还包括氧化应激反应、晚期糖基化终末产物蓄积以及游离脂肪酸和促炎性脂肪因子的间接毒性作用等。基于糖尿病神经病变病理生理机制的治疗为对因治疗，包括积极控制血糖、促进神经修复、抗氧化应激、改善神经血供以及纠正其他代谢紊乱等。

1.控制血糖

长期的高血糖可导致包括DPN在内的糖尿病并发症的发生。积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗DPN的重要基础。血糖控制开始越早，治疗效果越明显。

2.神经修复

糖尿病周围神经病变的神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性。神经修复主要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复。常用药如甲钴胺、生长因子等。

3.抗氧化应激

氧化应激是机体在高糖、缺血缺氧等损伤因素的作用下，体内产生的高活性分子如活性氧过多或清除减少导致的组织损伤。通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶的活性，保护血管内皮功能。常用药如α-硫辛酸等。

4.改善微循环

周围神经血供减少是导致DPN发生的一个重要因素。通过扩张血管、改善血液高凝状态和微循环，提高神经细胞的血氧供应，可有效改善DPN的临床症状。常用药如前列腺素E、贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱、胰激肽原酶、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等。

5.改善代谢紊乱

通过抑制醛糖还原酶、糖基化产物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管紧张素转化酶而发挥作用。如醛糖还原酶抑制剂依帕司他等。

临床上一旦糖尿病神经病变被确诊，治疗起来难度很大。目前还没有人类的研究证实糖尿病神经病变能够得到逆转。因此早发现、早诊断、早治疗对于改善糖尿病神经病变的预后、提高干预效果至关重要。采用敏感性更高、定量性更好的检测手段能够在糖尿病神经病变的更早期发现异常，为早期的有效干预创造条件。

Conventional Therapy for Diabetic Neuropathy