大剂量碘化油在原发性巨块型肝癌中的临床应用*

解长佶　曾志平　胡　超

大剂量碘化油在原发性巨块型肝癌中的临床应用*

解长佶①曾志平①胡超①

目的：回顾性分析原发性肝癌经大剂量碘化油化疗栓塞的临床疗效及安全性。方法：164例原发性巨块型肝癌分成两组，分别经肝动脉注射常规剂量碘化油（20 mL）及大剂量碘化油（25～45 mL）化疗栓塞，对比两组介入前后的肝功能、肿瘤最大直径，并记录并发症、碘油沉积情况、生存时间。结果：所有患者均未发生严重并发症，大剂量组的碘化油用量平均为28.3 mL，常规组介入术前直径（12.47±3.04）cm，介入术后4周（12.15±3.11）cm，大剂量组介入术前（13.15±5.32）cm，介入后4周（11.98±3.08）cm，两组术前与介入术后4周比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；术后1周随访肝功能均有不同程度的损害，2周后均可恢复。治疗后常规剂量组中位生存时间6个月，大剂量组为8个月，大剂量组6、12、18、24个月累积生存率分别为55.8%、32.2%、24.0%、 13.7%，长于常规剂量组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：原发性巨块型肝癌大剂量的碘油栓塞是安全的，大剂量碘油介入治疗巨块型肝癌的疗效优于常规剂量。

原发性肝癌； 大剂量碘化油； 经动脉栓塞化疗； 并发症

First-author's address：J iangxi Turmor Hospital，Nanchang 330029，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.27.014

原发性肝癌（primary liver cancer PLC）是我国常见的恶性肿瘤，由于起病隐匿，早期没有症状或者症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或者发生远处转移，失去外科手术机会，经肝动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization TACE）是目前治疗无法手术的肝癌的首先治疗方法［1］。碘化油是目前国内应用最广泛的TACE栓塞剂，但是关于碘油的使用量临床上没有统一的标准，尤其是巨块型肝癌大剂量的碘油是否安全、疗效一直困扰着临床医师。本文回顾性分析90例原发性巨块型肝癌TACE大剂量碘化油使用的结果，探讨大剂量碘化油治疗巨块型肝癌的安全性及其疗效。

1　资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2010年1月-2011年10月本院首次TACE大剂量碘化油栓塞的原发性巨块型肝癌患者164例，常规剂量组74例，大剂量组90例，其中男150例，女14例，平均年龄45.5岁，并且随访2年（随访时间截止至2013年10月）。所有肝癌患者诊断标准依据2011年版原发性肝癌诊疗规范［1］，其中甲胎蛋白（AFP）148例＞400 ng/mL，6例200 ng/mL ＜AFP＜400 ng/mL，10例AFP 阴性，10例AFP 阴性的病例行肝脏肿块细针穿刺活检术，病理或者细胞学提示肝细胞癌。Child-Puge A 级113例，Child -Puge B 51例。门静脉无癌栓的59例，门静脉主干癌栓的22例，门静脉右支癌栓的68例，门静脉左支癌栓的34例，肝静脉癌栓形成的10例，合并肺转移的4例。

1.2治疗方法 造影手术及检查方法分析患者肝功能、肾功能，及门静脉主干有无闭塞，评估有无TACE禁忌证。采用Seldinger技术经皮股动脉穿刺插管，行腹腔动脉及肝动脉血管，结合介入术前CT片，了解肝脏肿瘤的血供情况，导管超选肿瘤供血动脉行灌注化疗栓塞，介入术中经肝动脉数字减影造影（digital substraction angiography，DSA），7例有较明显肝动动脉门静脉漏先经明胶海绵条栓塞处理。存在肝外侧支血供的有33例（20.1%），其中10例来自肠系膜上动脉供血动脉。右膈下动脉7例，胃十二指肠及网膜动脉 6例，胃左动脉供应3例，右肾上腺动脉及右肾动脉3例，左膈下动脉2例，脾动脉2例，胸廓内动1例脉，腹主动脉1例，其中完成选择性插管并行碘油栓塞的17例（51.5%）。本组病例采用4FRH导管或利用同轴微导管超选至肿瘤供血动脉远端，先给予氟尿嘧啶1.0 g或者替加氟1.0 g，奥沙利铂150～200 mg灌注。用吡柔比星或多柔比星 40～60 mg与超液化碘化油普通组用20 mL，大剂量组用25～45 mL混悬后对肿块进行填充，直到肿瘤被碘油填充，并且癌旁门静脉小分支显示，并对肝外动脉供血进行栓塞，术后予以护肝、抑酸治疗，合并门静脉高压者予以醋酸奥曲肽预防上消化道出血。术后1、2周随访肝肾功能，术后1月复查肝脏CT，通过测量肿瘤最大直径，与TACE介入术前的数据进行比对分析。

1.3伦理学要求 本次研究符合赫尔辛基宣言及中国临床试验研究法规，并经本院伦理委员会审核批准。所有受试患者（授权家属）入选前均已签署知情同意书，获取知情同意书的过程符合临床研究的质量管理规范要求。

1.4统计学处理 应用SPSS 18.0统计软件包进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以 （x-±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；符合偏态分布的计量资料以中位数（Median）表示，组间及组内比较采用秩和检验；计数资料采用率和构成比表示，组间比较采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组一般情况比较 患者主要表现为栓塞综合征，恶心、呕吐、上腹部胀痛、发热，经内科对症处理后症状好转，两组无区别。所有患者未出现肝癌破裂出血、肝肾功能衰竭、肝性脑病及消化道大出血等严重并发症。患者至随访时间截止完成介入次数，常规组（2.00±0.78）次，大剂量组（1.27±0.50）次（P＜0.05），两组介入前后肝肾功能情况见表1。

表1　两组介入前后肝肾功能比较（±s）

表1　两组介入前后肝肾功能比较（±s）

*同组内介入前后比较，P＜0.05

尿素氮（mmol/L）常规剂量组（n=74）介入前19.25±8.8550.22±49.93 84.00±64.3838.01±6.2566.55±18.744.93±1.46介入后1周33.74±18.03*71.40±46.16*113.34±79.93*36.75±5.4768.40±19.015.00±1.51介入后2周24.57±10.0746.87±37.41 53.87±37.4137.17±5.9865.90±17.874.97±1.50大剂量组（n=90）介入前20.72±8.5158.85±60.96117.32±80.0937.57±6.0171.10±19.514.89±1.53介入后1周33.05±15.41*75.94±46.16*142.17±139.07*36.03±5.1274.12±20.115.12±1.50介入后2周26.71±11.0053.87±37.41 76.71±53.3737.05±5.7972.03±20.274.87±1.49组别时间总胆红素（μmol/L）谷丙转氨酶（U/L）谷草转氨酶（U/L）白蛋白（g/L）肌酐（μmol/L）

2.2两组肿瘤最大直径改变比较 常规剂量组介入术前直径为（12.47±3.04）cm，介入术后4周为（12.15±3.11）cm，介入术前、术后4周比较差异无统计学意义（P＞0.05）。大剂量组介入术前直径为（13.15±5.32）cm，介入术后4周为（11.98±3.08）cm，介入术前、术后4周比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3两组近期、远期疗效比较 （1）碘油的聚积情况、肿瘤血管的变化。①碘油均匀聚积，肿瘤血管完全闭塞或肿瘤边缘仅残留少许肿瘤血管或肿瘤染色：常规剂量组20.4%，大剂量组32.3%。②碘油不均匀聚积，碘油充填面积达肿块面积的1/2 以上，肿瘤血管明显减少：常规剂量组25%，大剂量组29.4%。③碘油充填面积不足肿块的1/2，肿瘤血管无明显减少：常规剂量组27.3%，大剂量组26.5%。④碘油呈散在斑点状聚积或无明显碘油聚积，碘油聚积面积不足肿块面积的 1/3，肿瘤血管明显增多：常规剂量组27.3%，大剂量组11.8%。（2）TACE 远期疗效的评估。常规剂量组中位生存时间6个月，大剂量组为8个月。常规剂量组6、12、18、24个月累积生存率分别为44.5%、23.9%、18.9%、8.4%，而大剂量组分别为55.8%、32.2%、24.0%、13.7%，两组生存期比较差异均有统计学意义（P＜0.05），即大剂量组生存期长于常规剂量组。

3　讨论

原发性肝癌早期并无明显临床症状，多数病例无法行手术，临床上TACE介入治疗作为失去手术指征或未能手术切除的中晚期肝癌的首选姑息治疗方法，碘油是液态物质，可与化疗药物混合作为载体，是栓塞肿瘤血管理想的栓塞剂。利用碘油栓塞不仅能增加肿瘤的局部药物浓度，延长化疗药物与肿瘤的作用时间，还能减轻药物的不良反应。碘化油在肝癌中的沉积情况是TACE获得疗效的主要因素，而碘油的量直接影响临床疗效［2-3］。对于巨块型肝癌，因为碘油的量TACE常受到限制。此外，临床上巨块型肝癌的患者往往合并肝硬化，正常肝组织少，部分患者合并有门静脉、下腔静脉栓子形成及动静脉瘘形成，对于肝癌栓塞碘油的用量目前还没有统一的标准，尚存在争议。在临床实际工作中，碘油的用量根据造影结果及栓塞过程中具体情况而定，肿瘤血供丰富、体积越大用量越多。常把肿瘤区域碘油沉积是否浓密，瘤周是否已出现门静脉小分支显影，碘油在血管内是否铸型或者出现少许反流作为停止注入的依据［4-6］。邹俊民等［7］通过对大剂量碘油与常规化疗栓塞治疗巨块型肝癌的对比研究，认为大剂量碘油栓塞巨块型肝癌疗效优于常规化疗栓塞。陈敏山等［8］认为巨块型肝癌，肝功能分级为Child A级或吲哚靛青绿15 min滞留率（ICG-R15）＜20%、肝右叶血管丰富的巨块型肝癌，采用20～40 mL的大剂量碘油栓塞治疗肝癌切实可行，疗效优于常规剂量的介入治疗。笔者对常规剂量组74例、大剂量组90例原发性巨块型肝癌介入中，术前Child-Puge A 级113例，Child -Puge B 级51例，术前在CT三期扫描后，进行肝脏血管重建，可发现大部分肝脏肿瘤供血血管，术中发现动静脉瘘者先行明胶海绵条栓塞，术中尽量超选至肿瘤的供血动脉，在显示屏辅助下缓慢注入碘化油，使碘化油填充严密，指导显示肿瘤的边缘和门静脉细小分支显影为止，对于左右肝都有病灶的，可同时进行超选栓塞。术后白蛋白及肾功能比较差异无统计学意义。术后胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶1周后轻度升高，2周后胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶降至基本正常水平。在肝脏肿瘤中，经常会遇到肝外动脉供血，肝癌肝外动脉供血分为癌灶寄生性供血，肝外侧枝循环及肝切缘网膜组织供血三类。多次TACE后，肝癌主要供血动脉栓塞，将使得肝外动脉供血成为肝癌的主要血供。一经造影证实，尽量超选至肿瘤的供血动脉进行栓塞。在肝癌的肝外侧支动脉，一般常见的右膈下动脉、肠系膜上动脉、胃左动脉、右肾上腺动脉及右肾动脉。Chung等［9］研究表明直径大于5.0 cm的肝癌出现肝外侧枝血供的概率高于直径小于5.0 cm的肝癌。Wang等［10］的研究表明肝外侧支动脉在化疗栓塞3～4次有17.9%出现肝外侧支动脉，而5～6次后则有56.4%。Takeuchi等［11］发现23例肝癌患者中采用球囊暂时闭塞正常的肝动脉，观察肝外动脉供血的变化，结果85%的右膈下动脉，83%的左膈下动脉、50%的肠系膜上动脉、20%的腹腔动脉和17%的胃左动脉向肝血流量立即增加，提示医生必须重视肝癌供血平衡打破后，潜在的吻合支形成供血的问题。在本文164例患者中存在肝外侧支血供的有33例（20.1%），而完成选择性插管并行碘油栓塞的17例（51.5%），16例因无法完成超选肝外侧支动脉未行碘油栓塞。对于TACE介入术中腹腔干、肝总动脉、肠系膜上动脉造影，术前行三维血管重建可发现肝癌的肝外供血，为了避免误栓肝外侧支动脉所供应的正常脏器，必须选择管径更细的微导管进行超选择性栓塞。

TACE 重复治疗为使肝癌组织完全坏死，重复治疗是必要的。2 次TACE 治疗间隔的时间应根据肿瘤缩小的情况、碘油聚积的情况、肿瘤血管的变化以及临床情况等综合判断。一般认为首次和第 2 次 TACE的间隔时间以不超过 1 个月为宜。如肿块明显缩小，碘油聚积良好，无明显新生血管形成，可适当延长间隔时间，定期复查 CT。如重复 2～3 次 TACE 均未见肿块增大和新病灶发生，肿瘤血管明显减少或消失，碘油均匀聚积，甲胎球蛋白持续阴性，可认为已达TACE 临床治愈，近期不必再行重复治疗，注意随访观察即可，CT随访肿瘤缩小明显，碘油沉积密实。因此，在医生的随访下可以延长再次做TACE的时间，减轻对正常肝细胞的损伤的压力。

经过对本组病例介入治疗的疗效及生存情况分析发现，可见大剂量组肝癌生存时间得以延长。因此笔者认为对于巨块型肝癌行TACE时，尤其是肿瘤向肝外生长或者侵犯邻近组织器官，或者既往有外生肿瘤破裂出血，TACE术后的并发症，应积极对症处理及护肝治疗。对于首次的碘油量要足，多次小剂量的碘油栓塞，肝动脉血管壁容易出现狭窄或者闭塞，肝硬化的患者肝脏损伤更明显，患者也面临着精神及经济的压力。但是对于胆管型肝癌、多结节融合型、乏血供的肝脏肿瘤，或者形成门静脉肝动脉瘘的，尤其是肝动脉与下腔静脉瘘者，碘油的量不宜过大，疗效不佳并可能出现严重并发症诸如肺栓塞、胆汁瘤等。

综上所述，笔者认为对于首次TACE行大剂量碘油栓塞治疗原发性巨块型肝癌患者，在经严格的术前评估，无肝动脉-门静脉主干瘘，肝功能为Child-Puge A 级或者Child -Puge B级，肾功能无异常者，术中又将导管或微导管超选择至肿瘤供血动脉包括肝外动脉供血，对肿瘤进行完全的充填，术后的积极治疗可以避免严重并发症。原发性巨块型肝癌大剂量的碘油栓塞是安全的，能有效提高生存时间。

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The Utility of Large Dose Lipiodol Treatment in Huge Primary Hepatic Carcinomal

/XIE Chang-ji，ZENG Zhi-ping，HU Chao.//Medical Innovation of China，2015，12（27）：042-045

Objective：To evaluate the effect and safety of large dosage iodized oil（1ipiodol） treatment in huge primary hepatic carcinoma（PHC） via injecting from hepatic artery transarterial chemoembolization（TACE）. Method：One hundred sixty-six cases of huge PHC received 20 mL lipiodol or 25-45 mL lipiodol injection in each TACE.Tumor maximal diameter and liver function were recorded both before and after TACE.Angiography，lipiodol dosage and deposition in tumor and complications were also recorded.Result：All patients were followed-up 1 and 4 weeks after TACE respectively.The average dosage of large-lipiodol was 28.3 mL.Tumor maximal diameter was decreased［（13.15±5.32）cm vs （11.98±3.08）cm ］.There was no statistical significance before and after operation in the two groups（P＞0.05）.Some impairment of liver function was found in those patients after TACE 1 week.No major impairment of liver function was found in those patients after TACE 2 week.Median survival time of the conventional dose group were 6 months，while large dose group were 8 months.The survival rates of 6，12，18，24 months after treatment were 55.8%，32.2%，24.0%，13.7%.No severe complication happened in this series.The survival time of large dose group was longer than that of the conventional dose group， with statistical significance（P＜0.05）.Conclusion：It is effective and safe for patients with huge primary liver cancer patients to receive high dose lipiodol TACE.The effect of large dose lipiodol treatment on mass hepatocellular carcinoma is superior to the common.

Primary hepatic cancer； Large dose lipiodol； Transarterial chemoembolization； Complication

江西省卫生计生科技计划（20155482）

①江西省肿瘤医院 江西 南昌 330029

曾志平

（2015-06-26） （本文编辑：陈丹云）