IL-6和NSE在小儿患者惊厥性脑损伤中的临床意义＊

李文莲，李文菊，王　欢，姜　杰，邓　萌

IL-6和NSE在小儿患者惊厥性脑损伤中的临床意义＊

李文莲，李文菊，王欢，姜杰，邓萌

［摘要］目的探讨惊厥性脑损伤患者血清、脑脊液中白细胞介素-6（IL-6）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）变化的临床意义。方法观察惊厥患者100例，据病情分为惊厥持续状态组38例、多次惊厥组32例，单次惊厥组30例，选择同期无惊厥患者30例为对照组，测定患者惊厥后24、72 h血清、脑脊液IL-6、NSE的质量浓度变化。结果惊厥发作后24 h各惊厥组血清、脑脊液中 IL-6、NSE均明显高于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05）；惊厥持续状态组明显高于多次惊厥组，多次惊厥组明显高于单次惊厥组，差异有统计学意义（P＜0.05）。72 h后各惊厥组IL-6、NSE明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。直线相关回归分析示：血清IL-6与NSE呈正相关（P＜0.05），脑脊液IL-6与NSE呈正相关（P＜0.05），血清、脑脊液IL-6呈正相关（P＜0.05），血清、脑脊液NSE呈正相关（P＜0.05）。结论IL-6与NSE参与了惊厥性脑损伤的病理损害过程，能反映惊厥性脑损伤病理损害的严重程度，评估惊厥患者预后。

［关键词］惊厥性脑损伤；神经元特异性烯醇化酶；白细胞介素6

惊厥为各种原因所致脑细胞功能紊乱，大脑神经元兴奋性过度增高，神经元突然大量异常超同步放电，通过神经下传引起骨骼肌的运动性发作，表现为突然神智丧失，四肢抽搐等，特别是多次惊厥或惊厥持续状态易导致严重脑损伤，给患者留下智力障碍、瘫痪、失明、失聪、语言障碍等严重后遗症。目前惊厥性脑损伤研究的根本难题是不能解决人体大脑的病理观察，多集中在动物实验阶段，本研究通过检测血清白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE），旨在探讨其在惊厥性脑损伤中的临床价值，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料经过家属同意及医学伦理委员会讨论通过后，选择 2013年1月—2014年12月本地区惊厥当日住院患者100例，其中男53例，女47例；年龄7月至5岁3月，平均（3.24±1.91）岁；均符合惊厥的临床诊断标准［1］：单次惊厥是指6个月至5岁小儿在发热性疾病期间，惊厥全面性发作，持续时间＜15 min，24 h内无反复，除外其他神经系统急症，患者无神经系统缺陷；多次惊厥是指局限或全面性发作，持续时间＞15 min，24 h内发作＞1次，常有发作后Todd's麻痹，或既往有神经系统缺陷；惊厥持续状态是指一次惊厥发作时间＞30 min或反复发作、发作间期意识未恢复达30 min。选择同期无惊厥，无其他脑损伤住院患者30例作为对照组，其中男14例，女16例；年龄 8月至5岁9月，平均（3.31±2.19）岁。惊厥各组与对照组性别、年龄构成比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

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1.2方法据病情将惊厥患者分3组，惊厥持续状态组38例，多次惊厥组32例，单次惊厥组30例，各惊厥组惊厥后24、72 h各抽静脉血3 ml，腰穿取脑脊液3 ml；对照组于入院当日抽静脉血3 ml，腰穿取脑脊液3 ml，用电化学发光法测定IL-6和NSE质量浓度，试剂采用Roch公司生产原装试剂盒，仪器采用ModularDPE分析系统（由Roche公司生产）。

1.3统计学方法采用SPSS20.0统计软件。计量资料用均数±标准差（±s）表示。组内及组间计量资料比较采用t检验；相关性分析用直线回归相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1各组血清IL-6和NSE质量浓度结果惊厥发作24 h后各惊厥组血清中IL-6和NSE明显高于对照组，差异有统计学意义 （t分别=4.89、7.13、5.96，P＜0.05）；血清中IL-6和NSE惊厥持续状态组明显高于多次惊厥组，多次惊厥组明显高于单次惊厥组，差异有统计学意义 （t分别=5.37、4.28，P＜0.05）。住院72 h后各惊厥组血清中IL-6，NSE明显降低，但仍高于正常对照，并且惊厥越重，质量浓度越高，差异有统计学意义 （t分别=5.68，4.23，3.96，3.18，4.21，5.02，P＜0.05）。见表1。

表1　各组血清IL-6和NSE浓度变化（±s）

表1　各组血清IL-6和NSE浓度变化（±s）

注：与对照组比较，＊P＜0.05；与多次惊厥组比较，#P＜0.05；与单次惊厥组组比较，※P＜0.05。

组别　n　　发作后24 h　　发作后72 h IL-6（pg/ml）　NSE（ng/ml）　IL-6（pg/ml）　NSE（ng/ml）惊厥持续状态组　30　14.18±1.69＊#　33.65±3.98＊#　6.31±0.12＊#　21.76±2.52＊#多次惊厥组　32　10.89±1.32＊※　26.74±4.01＊※　5.02±0.95＊※　17.38±3.23＊※单次惊厥组　38　7.27±1.24＊　18.24±3.12＊　4.28±0.62＊　16.84±1.67＊对照组　30　3.28±0.73　10.53±3.63

2.2各组脑脊液IL-6和NSE质量浓度结果惊厥发作24 h后各惊厥组脑脊液中IL-6和NSE明显高于对照组，差异有统计学意义 （t分别=5.01、8.03、6.16，P＜0.05）；脑脊液中IL-6和NSE惊厥持续状态组明显高于多次惊厥组，多次惊厥组明显高于单次惊厥组，差异有统计学意义 （t分别=5.37、4.28，P＜0.05）。住院72 h后各惊厥组脑脊液中IL-6，NSE明显降低，但仍高于正常对照，且惊厥越重，质量浓度越高，差异有统计学意义 （t分别=5.04，5.31，4.13，4.89，5.15，6.01，P＜0.05）。见表2。

表2　各组脑脊液IL-6和NSE质量浓度变化（±s）

表2　各组脑脊液IL-6和NSE质量浓度变化（±s）

注：与对照组比较，＊P＜0.05；与多次惊厥组比较，#P＜0.05；与单次惊厥组组比较，※P＜0.05。

组别　n　　发作后24 h　　发作后72 h IL-6（pg/ml）　NSE（ng/ml）　IL-6（pg/ml）　NSE（ng/ml）惊厥持续状态组　30　12.97±0.84＊#　43.12±4.34＊#　7.68±0.97＊#　29.71±2.84＊#多次惊厥组　32　10.01±0.17＊※　30.25±4.92＊※　6.25±1.02＊※　20.28±3.46＊※单次惊厥组　38　7.10±0.08＊　23.67±4.17＊　5.02±0.85＊　14.38±1.98＊对照组　30　3.98±0.93　10.53±3.63

直线相关回归分析示：血清IL-6与NSE呈正相关（r=0.81，P＜0.05），脑脊液IL-6与NSE呈正相关（r=0.89，P＜0.05），血清、脑脊液IL-6呈正相关（r= 0.78，P＜0.05），血清、脑脊液NSE呈正相关（r=0.84，P＜0.05）。

3　讨论

儿童时期惊厥发生率高，惊厥发作可能引起暂时性的脑功能障碍，又可能造成不可逆的脑损伤。关于儿童惊厥性脑损伤的发病原因及机制的研究越来越受到重视。目前研究认为，惊厥发生可能是由于机体氧耗增加、呼吸暂停和血管舒缩功能异常继发的脑缺血、缺氧反应，由于神经元对缺血、缺氧最为敏感，因此即使短暂的缺血、缺氧也会造成神经元损伤。特别是惊厥持续状态，出现神经元变性、坏死及丢失，CA1、CA3区、杏仁区神经元变性及门区发芽现象，海马CA1椎体细胞皱缩、电子密度增高、树突呈棘突皱缩等［2］。本研究通过检测血清、脑脊液IL-6、NSE质量浓度变化以了解脑损伤情况。

NSE是普遍存在于生物体内的一种酸性可溶性蛋白，是糖酵解途径的关键酶，它催化α-磷酸甘油形成磷酸烯醇式丙酮酸，有5种同工酶，它们均是胞质二聚体，由3种免疫性质不同的亚基组成，已证明这3个亚基来自不同的基因位点。其中γγ型特异地存在于神经细胞和神经内分泌细胞，故称之为NSE。NSE在热稳定性、脲变性以及高浓度的氯离子环境中都很稳定。神经细胞在去极化过程中细胞内氯离子增多，NSE对高浓度氯离子的耐受性有利于维持神经细胞的生理功能［3］。当缺血、缺氧、中毒或损伤时，神经细胞和神经内分泌细胞膜的完整性受到破坏，神经细胞崩解，血脑屏障破坏，该酶通过脑脊液-脑屏障和血-脑屏障溢入脑脊液和血液中而致含量明显增高。国外研究认为惊厥时存在神经元缺氧，缺氧早期代谢活动加强，儿茶酚胺水平升高，血压升高，脑血流增加；后期血压下降，脑血流减少，葡萄糖及氧供应不足，能量耗竭，导致神经元变性坏死，NSE随细胞崩解释放入脑脊液、血液中，导致脑脊液、血液中NSE水平升高［4，5］，因此检测血清，脑脊液中NSE的变化可反映脑组织损伤情况。本研究表明，三组惊厥患者均在惊厥发作后24 h血清、脑脊液中NSE含量明显高于对照组与之相符；有报道［6］惊厥发作次数越多，持续时间越长，惊厥程度越重，NSE水平越高，提示惊厥性脑损伤与惊厥发作持续时间和发作频率直接相关，本研究中惊厥持续状态组血清NSE明显高于多次惊厥组，多次惊厥组明显高于单次惊厥组与之相符。本研究中72 h后脑脊液、血清中NSE明显下降，与入院后惊厥停止、病情好转相符，但仍高于正常对照可能与惊厥后修复时间短，未完全修复有关，故检测NSE可作为临床早期判断惊厥性脑损伤的可靠依据，恢复期判断脑损伤预后的客观指标。

IL-6是一种由184个氨基酸残基组成的糖蛋白，主要参加机体的细胞免疫、炎性反应、造血调控等，机体内多种有核细胞都可产生，如单核细胞、B细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞等。在脑内IL-6主要由星形胶质细胞和小胶质细胞产生，多种细胞因子如IL-1、TNF-α、干扰素能诱导IL-6合成。正常情况下，神经细胞表达极低浓度的IL-6，血清中通常不能检测到。IL-6属于前炎性细胞因子，主要通过旁分泌和自分泌方式发挥效应。在生理状态下，IL-6有中枢免疫介导、神经修复等作用；颅脑损伤后IL-6来源于脑内的神经胶质细胞，也来源于外周循环中的单核巨噬细胞、中性粒细胞。随着血脑屏障的破坏，外周血单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞浸润到脑实质内，可以造成IL-6合成增加［7］。文献报道［8］在严重颅脑损伤患者脑脊液中检测到IL-6高水平的表达，并认为由于血脑屏障的破坏，中枢神经系统中的IL-6可进入血液循环中，从而使血清中的IL-6水平有所增高，并在机体免疫炎症反应中发挥重要作用。并且IL-6可通过与细胞膜上的特异性受体结合产生巨大的效应，它们与多种细胞因子间通过相互调节、合成分泌、控制受体表达、影响生物学效应等组成细胞因子网络，共同参与某一病理过程；IL-6还可以通过活化血小板和粒细胞加重脑组织损害；它还能促使白细胞与内皮细胞黏附，引起内皮细胞损伤，增加血脑屏障的通透性，并产生氧自由基，引起神经细胞死亡［9］。文献报道［10］急性脑损伤后患者IL-6水平升高，IL-6浓度梯度与急性脑损伤严重程度呈正相关。本研究中，我们观察到惊厥后24 h血清IL-6的含量较对照组明显升高，并且惊厥持续状态组明显高于多次惊厥组，多次惊厥组明显高于单次惊厥组，72 h后各组均明显降低与之相符，提示IL-6参与了惊厥性脑损伤的病理生理过程，它们的高表达是脑损伤的结果，随着惊厥好转，IL-6明显降低，因此，可以作为判断脑损伤严重程度及预后的生化指标之一。

本研究中观察到不同程度惊厥及惊厥后不同时间点血清、脑脊液中IL-6、NSE质量浓度的不同变化提示：①IL-6、NSE参与惊厥性脑损伤的病理生理过程；②惊厥越重，脑损伤越重；③二者在惊厥发作中可能存在相互影响，共同参与脑损伤的发生、发展过程。因此检测惊厥后患者血清、脑脊液中IL-6、NSE对于临床判断惊厥后脑损伤严重程度、尽早评估预后以及指导治疗，提高救治水平，具有一定临床意义。

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［2015-05-18收稿，2015-06-14修回］［本文编辑：宋敏］

［中图分类号］R741.041

［文献标志码］A

［基金项目］贵州省遵义市科技局联合基金（编号201248）

［作者单位］563000贵州省遵义市第一人民医院儿科（李文莲，李文菊，王欢，姜杰，邓萌）

Clinical significance of IL-6 and NSE in brain injury of children's convulsion

LI Wen-lian，LI Wenju，WANG Huan，et al.Pediatries Dept.of Zunyi Municipal First Peolpe's Hospital，Zunyi，Guizhou 563000，China

［Abstract］ObjectiveTo discuss their clinical significance in the convulsion cerebral injury in children through detecting interleukin-6 in serum，cerebrospinal fluid and neuron-specificenolase concentration changes. MethodsThe 100 cases of children convulsion were divided according to their illness into convulsions persistent state groups convulsion group（38 cases），multiple eclampsia group（32 cases），single one group（32 cases）the determination of no convulsions of 30 cases of children at the same period were as the control group，after convulsions 24，72 hours，CSF IL-6，the quality of the NSE serum concentration changes.ResultsThe convulsion seizure then 24 hours group，IL-6 in the cerebrospinal fluid and serum NSE were significantly higher than that of control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）；Convulsions state group was significantly higher than many times over convulsion，eclampsia group was significantly higher than single convulsions many times，the difference was statistically significant（P＜0.05）.72 hours then the IL-6 of convulsion group，NSE decreased，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Linear regression analysis showed serum IL-6 and NSE were positively correlated（P＜0.05），CSF IL-6 and NSE were positively correlated（P＜0.05），serum，cerebrospinal fluid，IL-6 were positively correlated（P＜0.05），serum and CSF NSE were positively correlated（P＜0.05）.ConclusionIL-6 and NSE was involved in the process of pathological damage of brain injury，can reflect pathological damage severity of convulsion cerebral injury，assess the prognosis of children with convulsions.

［Key words］Seizure induced brain injury；Neuron-specificenolase；Interleukin 6