联合用药的药学服务实践分析

何胜兰，苏晓丹

(广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070)

联合用药的药学服务实践分析

何胜兰，苏晓丹

(广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070)

目的 减少临床联合用药患者不良反应的发生率，促进合理用药。方法 结合药师在临床5例药学服务实例，以合理用药为出发点，对临床联合用药存在的问题进行分析。结果 联合用药后，患者虽不同程度发生不良反应，但经药师与临床医护人员及时沟通，药物不良反应得到有效控制，且患者病情得到有效缓解，取得了较满意的临床效果。结论 药师必须熟练掌握药物相互作用机制及代谢途径。深入临床，切实了解临床用药情况，充分考虑患者年龄、病史、用药史，及时调整给药时间及给药剂量。与临床医护人员形成优势互补，才能避免临床联合用药不良反应的发生，促进药物使用更加合理。

联合用药；不良反应；药学服务

联合用药的初衷是增强药物的临床治疗效果。但调查结果显示，联合用药品种越多，药物相互作用所引起的不良反应发生率越高[1]。因此，如何合理联合用药，将不良反应降到最低，是药师工作关注的重点。现将我院联合用药的药学服务实例分析列举如下。

1 实例分析

1.1 多种基础疾病共存患者的联合用药 患者，男，79岁，患有高血压、糖尿病多年，因心房颤动(房颤)入住我院老年一科，治疗房颤服用地高辛(0.25 g·d-1)近5年，血药浓度监测显示，血地高辛浓度约为1.2 ng·mL-1。该患者长期以来联合应用的药物有地高辛、苯磺酸氨氯地平、阿卡波糖，且无明显不适。患者住院期间肺部感染，医师给予口服克拉霉素(1 000 mg·d-1)治疗。治疗第9天，患者出现腹痛、恶心、呕吐、食欲不振等症状。经测定血药浓度，血地高辛浓度3.5 ng·mL-1，心电图显示窦性心律过缓。鉴于患者体内血地高辛浓度过高，且上述不良反应是在使用克拉霉素后发生，暂停用地高辛和克拉霉素。36 h后，患者不适症状有所改善，且体内血地高辛浓度降为2.0 ng·mL-1。

可以判定，该患者是使用克拉霉素后引发一系列不良反应。据文献[2]报道，人体内部分地高辛通过肠道细菌迟缓真杆菌代谢失活。而克拉霉素对该菌的杀灭作用很强，可抑制地高辛在肠道失活，增加地高辛在肠道的吸收，导致血地高辛浓度升高。研究表明，地高辛为P-糖蛋白底物，而克拉霉素为P-糖蛋白抑制药，抑制P-糖蛋白介导的地高辛跨细胞膜转运，增加其在小肠的吸收，减少其在肾脏的排泄，导致地高辛血药浓度升高50%[3]。基于以上两种因素，地高辛联用克拉霉素，使地高辛的血药浓度升高，发生地高辛中毒。

有文献报道[4]，血地高辛浓度增加与克拉霉素呈剂量依赖性，故地高辛联用克拉霉素时，应当调整给药方案，地高辛改为0.125 g·d-1，克拉霉素改为500 mg·d-1，并随时监测血地高辛浓度，可有效避免地高辛毒性反应。 阿卡波糖应在每餐第一口饭时服用，而地高辛则应在每天约21：00服用，同时注意监测血药浓度，并及时调整给药方案[5]。苯磺酸氨氯地平每天9：00服用，避免药物相互作用引发的不良反应。调整治疗方案后，该患者不良反应得到明显改善，肺部感染有效地控制。

1.2 需长期用药维持治疗的患者联合用药

1.2.1 苯磺酸氨氯地平联合应用他克莫司 患者，女，46岁，因肾移植手术入住我院泌尿外科，有3年高血压史。出院时医嘱给予他克莫司、苯磺酸氨氯地平治疗方案。3个月后该患者来院复诊，主诉双侧乳房触痛感和沉重感，乳头溢液，来院当天急性腹泻。

经检查，该患者卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH) 和雌二醇浓度正常，但血催乳素浓度轻度升高；血他克莫司谷浓度32.8 ng·mL-1，他克莫司在成人肾移植患者中治疗浓度范围为8～15 ng·mL-1[6]，检测结果远远超出了正常范围，极易引起肾毒性。

苯磺酸氨氯地平属二氢吡啶类钙离子拮抗药，是治疗高血压的常用药物，该类药物是CYP450同工酶的强抑制药。他克莫司主要通过肝脏细胞色素P4503A酶系统广泛代谢，进行脱甲基作用或羟化作用，故苯磺酸氨氯地平可以抑制他克莫司在肝脏的代谢,减慢其消除，导致他克莫司浓度明显增加，继而出现相关毒性。有资料显示[7]，钙离子(Ca2+)拮抗药通过抑制Ca2+介导的淋巴细胞增殖，减少器官移植后急性排斥反应。权衡利弊后医生采用他克莫司联用氨氯地平。

苯磺酸氨氯地平主要由CYP3A代谢，是P-糖蛋白底物[8]，他克莫司也是P-糖蛋白底物。P-糖蛋白存在于肠上皮细胞、胆汁微管细胞、血脑屏障、淋巴细胞和管腔表面的肾近曲小管细胞，可影响药物在肠道的吸收及其在体内的分布、代谢和排泄，这些可能是他克莫司与其他药物发生药动学相互作用的原因[9]。该患者急性腹泻，腹泻肠道炎症后，肠上皮细胞受损，有关报道[10]表明，这些症状会影响CYP3A和P-糖蛋白活性，导致苯磺酸氨氯地平竞争性抑制他克莫司代谢，从而降低他克莫司清除率，导致他克莫司浓度异常增加。

该患者复查时血他克莫司浓度偏高。结合KHAIRA等[11]报道得知，该患者溢乳、乳腺痛等不良反应与他克莫司联用苯磺酸氨氯地平有关。报道显示，患者移植前单用氨氯地平和移植后单用他克莫司都并未出现上述症状，所以推断他克莫司和氨氯地平的相互作用导致溢乳和乳腺痛。肾移植患者联合用药时如意识到该潜在相互作用，可避免不良反应[12]。为减少肾移植后排斥反应及药物不良反应，并有效控制高血压，患者需长时间服用他克莫司及降压药。张治国等[13]认为，维拉帕米是Ca2+拮抗药物中最适合作为肾移植患者的降压药。维拉帕米是重要的CYP3A抑制药，与经P450 3A途径代谢的药物联合使用时，可能会发生相互作用。该药可以抑制他克莫司代谢，对肾移植患者体内血他克莫司浓度的影响在最初呈渐进性，稳定后又与其剂量有关，及时调整他克莫司剂量，肝肾毒性作用并未增加，反而有所改善。故可以减少他克莫司使用剂量，通过影响细胞内外钙的转运从而减少肝、肾细胞P450酶产生，减少对肝肾细胞毒性，具有重要的临床应用价值及社会经济效益。因此，医生将苯磺酸氨氯地平改为维拉帕米。治疗7 d后，患者诉不适症状逐渐消失，复查血他克莫司浓度为14.05 ng·mL-1，已在安全治疗浓度范围，有效避免了肾毒性不良反应。

1.2.2 奥美拉唑联合应用氯吡格雷 患者，男，65岁，1年前在医院实施冠状动脉内支架置入术，术后长期服用阿司匹林肠溶片(商品名：拜阿司匹林，100 mg·d-1)，氯吡格雷75 mg·d-1、阿托伐他汀钙(每晚20 mg)、奥美拉唑(20 mg·d-1)等药物预防冠状动脉再狭窄。近期患者主诉时常心绞痛，胃灼烧感，再次入住我院心内科。经冠状动脉造影检查，该患者冠状动脉术后再次狭窄。胃有灼烧感，可能与长期使用阿司匹林肠溶片引起的胃肠道不良反应有关。患者长期坚持治疗，并且术后用药效果不佳，医生建议进一步检查，在调整药物治疗方案上非常谨慎。经查阅大量文献得知，氯吡格雷与阿托伐他汀钙联合用药不存在负面影响[14]。但从JUURLINK等[15]病例对照研究得知，奥美拉唑可以使心肌梗死复发风险增加40%，而泮托拉唑与再次心肌梗死无相关性。质子泵抑制药与氯吡格雷联合应用时，可能因竞争CYP450 同工酶相同位点而发生药物相互作用，其程度取决于药物与CYP450 同工酶相对亲合力[16]。常用质子泵抑制药中，泮托拉唑与该酶亲和力最小[17]，故泮托拉唑联合氯吡格雷能更好地避免心肌梗死事件再次发生。并且泮托拉唑是临床缓解非甾体抗炎药致消化道反应的推荐药物[18]。氯吡格雷是一种二磷酸腺苷受体(P2Y12) 拮抗药，通过抑制二磷酸腺苷(adenonisine disphosphate，ADP)诱导的血小板聚集而发挥其抗血小板作用，但可延缓溃疡面愈合，从而增加消化道损伤风险[19]。权衡利弊后，医生将药物治疗方案调整为阿司匹林肠溶片、氯吡格雷、阿托伐他汀钙、泮托拉唑。治疗一周，患者感觉胃部不适有所改善。但还必须告知患者定期来院复查，以便及时调整药物治疗方案。

1.3 多器官功能衰竭患者的联合用药 患者，女，81岁，2013年12月10日因慢性阻塞性肺疾病并发慢性左心衰竭入住我院，住院后体检：患者双肺可闻及湿性啰音，呼吸困难，嗜睡，少尿，双下肢水肿，发绀，腹胀腹痛，初步诊断是重症肺炎合并心、肺、肾功能衰竭。治疗方案：吸氧，血液透析，口服氨茶碱片，每次100 mg，tid；呋塞米片，100 mg·d-1；地高辛片，0.125 mg·d-1；复方甲氧那明胶囊(商品名：阿斯美，盐酸甲氧那明12.5 mg，那可丁7 mg，氨茶碱25 mg，马来酸氯苯那敏2 mg)，每次2粒，tid，注射西地兰(0.2 g·d-1)，盐酸莫西沙星(400 mg·d-1)、头孢哌酮钠/舒巴坦钠(每次1.25 g，bid)，盐酸溴己新及肠外营养液。入院3 d，该患者体征无明显改善，夜间咳嗽加重，咳黄浓痰，呕吐，浑身无力。医生将头孢哌酮钠/舒巴坦钠改为美罗培南(每次1 g，tid)，入院第6天，患者精神有所好转，偶咳黄浓痰，检查肝功能异常，肾功能异常加重，且患者左手臂、右下肢及后背出现不规则透亮水疱，考虑患者既往有头孢菌素类药物过敏史，不排除是药疹，故停用美罗培南，次日医生查房，该患者水疱加重，遍及胸前、右手臂、左下肢等部位。

经医生和药师查阅患者用药情况，并查阅相关文献[20]得知，莫西沙星多致光敏性皮肤损伤，但也可以引起大疱性皮肤损伤，也有报道美罗培南致皮肤出现大疱的病例[21-22]。初步认定可能是莫西沙星和美罗培南联合使用导致皮肤严重不良反应。临床药师建议医生停用盐酸莫西沙星，密切观察患者情况，进一步按皮肤科会诊给予口服氯雷他定、维生素B，外擦炉甘石搽剂。患者皮肤水疱未再进展，继而出现水疱干涸、大面积脱皮。鉴于该患者肺部感染，医生继续使用美罗培南，将莫西沙星更换为左氧氟沙星(500 mg·d-1)。在院期间体检，患者肝功能异常，血压下降。文献[23]报道美罗培南可致肝、肾损伤，故临床药师建议医生继续停用美罗培南，并使用予多烯磷脂酰胆碱注射液保肝治疗。将美罗培南再次更换为头孢哌酮钠/舒巴坦钠[24]，左氧氟沙星经肾排泄，故将剂量改为250 mg·d-1，血压下降，应慎用氨茶碱[25]，故将氨茶碱剂量调整为100 mg·d-1，至入院第24 天(2014年1月3日)该患者全身换为完好新生皮肤，无感染，且肺部感染得到有效控制，呼吸较前流畅，血压、肝功能均恢复正常，肾功能好转。

1.4 接受多个医疗单位或者多名医生治疗的患者 患者，女，68岁，长期服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好且未感身体不适。患者因脚气复发，服用伊曲康唑(每次200 mg，bid)4 d后，下肢水肿。我院初步诊断为高血压药物和伊曲康唑联用引起的不良反应，故建议先暂停伊曲康唑。停药后2～3 d，下肢水肿逐渐消失。

药师查阅相关文献得知，该患者不良反应与张善堂等[26]报道相似，下肢水肿是二氢吡啶类钙拮抗药的特异性不良反应，与剂量有关，故该患者下肢水肿可能是血尼非地平浓度升高所致不良反应。

从细胞色素P450酶介导的相互作用来分析，尼非地平是CYP3A4底物，伊曲康唑是CYP3A4抑制药，两种药物联用后，后者抑制前者在体内的代谢，故血尼非地平浓度升高。综合以上两种因素，建议患者减少尼非地平剂量或者口服次数，既不耽误治疗脚气，又可避免药物不良反应。

2 结束语

临床上联合用药日益常见，如何合理使用药物，避免联合用药不良反应，是临床合理用药的焦点。以上联合用药实例提示，药师应当熟练掌握药物作用机制及代谢途径，联合用药时紧密结合临床，充分考虑患者年龄、病史、用药史，及时调整给药时间及给药剂量，根据病情适当调整用药品种，并与临床医务人员密切沟通，掌握患者用药情况，指导临床联合用药，减少患者用药不良反应，使联合用药更加合理，确保患者用药安全。

[1] 刘治军，傅得兴，孙春华.体内药物相互作用研究进展[J].药物不良反应杂志，2006，8(1)：33-40.

[2] 王欧明，宋美芳，周权.某院门诊2003～2005年地高辛合并用药分析[J].中国药业，2006，15(18)：43-44.

[3] 任红心，韩雷，赵宁民，等.影响地高辛血药浓度的因素分析[J].中国医药科学，2012，2(19)：33-35.

[4] 李艳，刘欣.地高辛的药物相互作用与合理用药[J].药学服务与研究，2008，8(6)：461-464.

[5] 韩咏霞.阿卡波糖与地高辛合用需谨慎[N].大众卫生报，2009-09-15(11).

[6] 任斌，黎曙霞，洪晓丹，等.80例肾移植患者他克莫司血药浓度数据分析[J].中国药房，2014，15(11)：682-683.

[7] 王志宏，刘蕾.他克莫司的药物相互作用研究进展[J].中国全科医学，2010，13(2A)：430-434.

[8] KUZUYA T，KOBAYASHI T，MORIYAMA N，et al.Amlodipine，but not MDR1 pymorphisms，alters the pharmacokinetics of cyclosporine A in Japanese kidney transplant recipients[J].Transplantation，2003，76(5)：865-868.

[9] XU F，ZHAI S D，HU Y F.The molecular mechanism of the interaction of tacrolimus[J].Chin Pharm J，2007，42(13)：965-1038.

[10] LEROY S，ISAPOF A，FARGUE S，et al.Tacrolimus nephrotoxicity：Beware of the association of diarrhea，drug interaction and pharmacogenetics[J].Pediatr Nephrol，2010，25(5)：965-969.

[11] KHAIRA A，RATHI O P，GUPTA A，et al.Galactorrhoea and mastalgia in a renal transplant recipient on tacrolimus and amlodipine[J].Asia Pac Soc Nephrol，2009，14(7)：700-701.

[12] 周亚兰，杨梦，左从笑.钙离子拮抗剂与他克莫司的相互作用[J].中国药学杂志，2013，48(2)：81-83.

[13] 张治国，闫天中，彭万岭，等.钙通道阻滞剂对他克莫司血浓度的影响及临床意义[J].中华器官移植杂志，2002，23(2)：109-110.

[14] JACQUELINE S，DANIEWE M，STEVEN R，et al.Lack of evidence of a clopidogrel statin interaction in the CHAR ISMA trial[J].J Am Coll Cardiol，2007，50(4)：291-295.

[15] JUURLINK D N，GOMES T，KO D T.A populationbased study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ，2009，180(7)：713-718.

[16] 刘维太.奥美拉唑和泮托拉唑预防急性冠脉综合征患者抗血小板治疗致消化道出血355 例[J].中国新药与临床杂志，2010，29(12)：904-907.

[17] 杨帆，谭保平，赖沙毅，等.氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用[J].中国新药与临床杂志，2009，28(10)：737-740.

[18] 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识[J].中华内科杂志，2009，48(7)：607-611.

[19] 王平.分析氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用[J].首都医药，2013，7(14)：27-28.

[20] WEAVER C H，HUDDLESTON H M，KINGSLEY M M，et al.Moxifloxacin-induced drug hypersensitivity syndrome with features of toxic epidermal necrolysis[J].J Drugs Dermatol，2009，8(11)：1031-1033.

[21] 黄静，李宝忠，严可.美罗培南致过敏性皮炎1例并文献分析[J].中国药房，2010，21(24)：2289-2290.

[22] PAPUET P，JACOB E，DAMAS P，et al.Recurrent fatal drug-indduced toxic epidermal necrolysis(Lyell’s syndrome) after putative beta-lactam cross-reactivity：case report and scrutiny of antibiotic imputability[J].Crit Care Med，2002，30(11)：2580-2583.

[23] 陈旭照.以循证药学指导美罗培南治疗重症感染的临床应用[J].中国药物警戒，2013，10(8)：505-507.

[24] 韩锐，贾立华，任文静，等.临床药师参与重症肺炎合并肾功能不全患者治疗的病例分析[J].中国临床药理学杂志，2013，29(12)：953-954.

[25] 黎友伦，罗永艾.氨茶碱的药理作用与临床应用[J].医药导报，2005，24(9)：807-809.

[26] 张善堂，钱启辉，江国庆.伊曲康唑的药物相互作用[J].中国医院药学杂志，1999，19(12)：739-742.

DOI 10.3870/yydb.2015.03.037

[本栏目由默沙东(中国)股份有限公司协办]

2013-09-24

2013-10-25

何胜兰(1983-)，女，湖北浠水人，主管药师，学士，主要从事医院药学工作。 电话：027-50772875，E-mai：hslyzx@163.com。

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1004-0781(2015)03-0419-03