卒中后中枢神经痛的研究进展

孙凡龙，王娥娥，梁余斌 综述，姜亚军 审校

疼痛是卒中最麻烦的后遗症之一。疼痛的最常见部位为肩部。这种关节的疼痛经常是由于严重的上肢偏瘫导致肩部肌肉的固定和收缩导致的。最近的一项研究表明，卒中患者肩痛发病率52%，其他部位疼痛55%。除了外周原因，脑组织本身病变也是卒中患者疼痛的重要原因。这种“中枢性疼痛”的发病机制尚不明确，且治疗效果不佳。因此，需要对其发病机制，治疗方法等进一步的研究。

1 中枢神经痛(CPSP)概念

目前对中枢性疼痛尚无统一的定义，概念也众说不一。一般认为，中枢性疼痛是指原发于中枢神经系统的病变所引起的疼痛，累及的主要部位是中枢系统或脊髓，其发作通常迟于诱发因素之后。一些学者把它描述为患者伴有不同程度偏瘫卒中后的中枢神经疼痛综合征，它以疼痛和感觉异常为特征。

自从Edinger［1］于1891 年提出CPSP 的概念已经有123年的历史，根据他研究的24 例卒中患者提出患者在卒中康复期经常发生疼痛和对刺激的高敏感性。［1，2］时隔47 年之后，Riddoch 更详细地描述了中枢性疼痛的特点，并定义为“中枢神经系统局部病变导致的自发疼痛及对刺激的痛觉过度，包括令人不适的感觉迟钝”。由于疼痛是中枢神经系统的功能异常或损伤导致的，因此CPSP 属于中枢神经系统异常导致的慢性疼痛。

2 CPSP 流行病学

卒中是CPSP 最主要的原因之一，其它原因还有肿瘤，感染，多发性硬化，创伤等原因［3］。卒中患者中，CPSP 是一个相对少见的症状，发病率1%～12%［4］。随着人口老龄化，将来这个问题会更严重。到2025 年由于老年人口的增加，脑卒中患者可能每年增加1.5 亿人［5］，脑卒中后的慢性疼痛在患者中的发生率在11%到55%［6，7］。2013 年发表在卒中杂志上的一片文章对15754 例卒中患者调查显示有1665 例患者伴有新发的卒中后慢性疼痛，发病率达10.6%。［8］此外，由于疼痛常常持续存在，治疗效果欠佳，将更加影响患者的生活质量，甚至导致自杀可能。

3 临床特点

卒中后疼痛的发生大部分可能在卒中后6 m 内，也有些病例是在卒中后数年发生的［9］。卒中后痛病程久，持续时间长，难以治愈，往往临床上的患者经治疗也无明显效果，或是疼痛持续存在。疼痛最常见的部位是肩部，有报道其占卒中后痛患者的30%～40%［10］，其主要部位是已经发生脑血管损伤的位置所对应躯体的部位为主。疼痛可以是自发的或者是诱发的，而前者更常见，有报道显示占患者的85%［11］。在一些研究［12］中发现脑干和丘脑部位的卒中比其他部位的卒中后疼痛更加剧烈。然而丘脑卒中和丘脑外侧卒中后痛在临床中是无法辨别的［13］。CPSP 常被描述为烧灼感、疼痛、挤压、针刺、寒冷、撕裂感［9］，这些症状常会随着寒冷的环境、心理压力、热度、疲劳或身体运动而加剧。在延髓外侧梗死的病灶影响同侧面部和对侧躯干或四肢。半身疼痛的患者多见于丘脑梗死的患者［8］。几乎所有神经性疼痛都是感觉的低敏感性和超敏反应的互相影响的结果。

事实上，CPSP 的临床特征类似于其他的中枢和外周神经性疼痛综合征［14，15］不同的神经性疼痛可能有一个共同的或重叠的机制。然而，在脑部病变，其病理生理机制的基本模式可以根据在中枢神经系统中损伤部位的不同而区分。在中枢性疼痛潜在的基本机制中，丘脑被认为是一个重要的组成部分［16］。我们认为丘脑腹后外侧核是重要的感觉通路的中继站，半身感觉异常是丘脑卒中最典型的表现［17］。在一项研究中82%的丘脑腹后外侧核卒中患者伴有CPSP，［18］其中不直接涉及丘脑病变的中枢性疼痛患者，丘脑可能也将受到牵连［19］。

其他可能产生CPSP 的部位可能有豆状核卒中、皮质卒中、延髓卒中。轻偏瘫是豆状核卒中最重要的神经系统症状，严重轻偏瘫患者常出现卒中后出现肩痛。豆状核卒中偶尔会产生突出的感觉障碍，导致CPSP，其相关病变多位于后侧面，涉及内囊后肢的背侧部分，可能损伤上行的丘脑皮质感觉束。岛叶、顶叶、顶盖部的卒中也能引起CPSP。一项研究［20］中发现显著浅感觉损伤(DIPS)与顶盖部和岛叶皮质病变相关，显著皮质感觉损伤(DICS)与影响中央后回的病变相关，这些结果证实了岛叶、顶盖部病变与浅感觉损伤相关，且发展为CPSP。延髓外侧梗死(LMI)患者最重要的临床特征之一是感觉缺损，发病率超过90%［21］，感觉症状是LMI 除头晕、吞咽困难以外最常见的后遗症。MacGowan 等［21］人报道LMI 患者中25%发生CPSP。

4 病理生理机制

CPSP 发病机制尚不明确，以前的一些学者认为是受损感觉通路的过度兴奋、中枢抑制通路受损，或二者都有。丘脑被认为在产生这种神经改变中起重大作用。Casey 提出丘脑的一些神经元的过度激活是产生CPSP 必需的［22］。根据神经元的过度激活理论，丘脑中间神经元(TI)和脑干网状结构(BRF)正常地抑制了丘脑中继神经元(TRN)的活化，而脊髓激活了TI 和BRF。因此，脊髓病变可以通过激活TI 和BRF 而过度激活TRN。丘脑病变可直接破坏抑制TRN 的TI或丘脑中继神经核，从而增加TRN 的活化。［23］对CPSP 患者的微电极记录显示:在一些CPSP 患者的丘脑外侧和中间核的传入神经会有自发性异常的放电。［24］.丘脑神经元大量的异常放电导致了丘脑正常活动的显著缺乏。［25］丘脑中也许没有大的波动，反而不正常的偶然和异步的多点持续活动导致丘脑活动的全面下降，这点已经由PET 扫描的低代谢率和SPECT 的灌注不足证实。使用SPECT 和PET 已发现异常性疼痛的发生时期，丘脑机能是亢进的。然而，疼痛缓解过程中丘脑的代谢活动是上升的。［26］这说明丘脑血供发生改变后导致的丘脑神经元的过度兴奋或自发放电是引起CPSP 的可能机制。在丘脑中不同部位的损伤和不同的异常性疼痛是相关的，但目前还没有足够的、有力的资料来证明这一点。在CPSP 患者中，脊髓丘脑或丘脑皮质传入通路的神经元的损伤导致了感觉的减退或是丧失，而且自发性或诱发性疼痛和传入神经阻滞的丘脑或皮质高兴奋的泛化是相关的［27］。虽然大多数CPSP 患者存在脊髓丘脑感觉功能损害，但丘脑感觉系统异常的同样会产生长期的疼痛症状。有观点认为疼痛症状是由于影响中间通路病变的去抑制而导致的。脊髓网状丘脑感觉通路可能是调解这两种主要感觉系统(脊髓丘脑系统、丘脑系统)的主要枢纽。在伴有CPSP 的延髓梗死时，延髓内两种感觉通路互相分离，脊髓丘脑感觉通路在外侧，而丘脑系统通路在内侧。通过比较延髓外侧梗死(LMI)和延髓内侧梗死(MMI)引起的感觉后遗症，我们可以发现与MMI 相比，LMI 引起的CPSP 经常为迟发，更多地被描述为烧灼感或寒冷，且更会因寒冷刺激而加重［28］。这些发现表明脊髓丘脑束和丘系损伤均能产生CPSP，但是其病理机制不同。我们可以推测随脊髓丘脑束损伤发生的CPSP 是通过脊髓丘脑通路不完全破坏的过度抑制与固定中枢神经元的自发性放电相关的。在伴有CPSP 的延髓梗死时，延髓内两种感觉通路互相分离，脊髓丘脑感觉通路在外侧，而丘脑系统通路在内侧［12］。这些发现说明脊髓丘脑束和丘脑系统损伤均能产生CPSP，而且初始的脊髓丘脑感觉缺损的严重性预测了CPSP，说明脊髓丘脑束损伤的分级是反馈输入强度的标志物，而且脊髓网状丘脑系统可能是超敏反应的介质。Tasker 和学者们以前提供的证据［29］表明脊髓丘脑和邻近脊髓网状丘脑束是相关的，前者的去传入致使正常不兴奋的丘脑网状系统产生应答刺激，从而引起痛苦的感觉。因此，可能MMI 丘脑系统损伤经由网状丘脑系统不抑制脊髓丘脑系统，最终产生脊髓丘脑感觉的超敏反应。与疼痛产生有关的潜在的皮质结构的可能区域是皮质前回(ACC)。正常人对疼痛刺激的反应ACC 局部血流量增加［30］。在一项使用PET的研究中，应用冷或电刺激LMI 患者患肢后，Peyron 等发现对侧丘脑、颅顶区域血流量增加、扣带回血流量减少［30］。在后来的研究结果都说明岛叶皮质的激活也许和CPSP 的产生有关。

在临床中，敏化可以通过绘制出敏化区域和精神躯体量化的阈值和刺激的响应函数来评估它。目前的PET 和SPECT 方法还不能分辨出丘脑中细小的结构。因此，有必要使用其他的程序来评估这种痛觉过敏，例如磁共振的功能成像或是丘脑中递质的药理学检测等。

5 CPSP 的治疗

CPSP 的治疗目前有药物治疗和非药物治疗。临床上许多药物已经用于治疗CPSP，它们通过调节肾上腺素，5-羟色胺，氨基丁酸，谷氨酸神经递质等递质而控制CPSP 的发作。阿米替林是第一个在CPSP 患者双盲、安慰剂对照交叉试验中被证实有效的药物，被作为CPSP 治疗的一线药物。疼痛严重的患者用阿米替林经常是部分有效或是当药物大剂量(100 mg/d)使用时才有效，但药物的副作用(口干、尿潴留、嗜睡)，是老年人常常不能忍受的［31］。在拉莫三嗪的安慰剂对照组的数据分析后，得出拉莫三嗪对于治疗CPSP 有良好的耐受性和有效性。［32］目前已经证明加巴喷丁对神经疼痛综合征有良好的耐受性和有效性［33］，并且和其它药物相比副作用相对较小［34］。因此，临床上可以把阿米替林和拉莫三嗪作为治疗CPSP 的首选药物，加巴喷丁可以作为二线用药［35］。对于顽固性，难治性CPSP，氯胺酮可能有效，还可以选择非药物治疗［36］。

非药物治疗适用于对药物治疗产生耐药的CPSP 患者，包括脑深部刺激(DBS)，运动皮质刺激(MCS)，重复经颅磁刺激(rTMS)。目前临床上一些患者已经获益于rTMS 和DBS 的治疗方法。综上所述，CPSP 是卒中后难以治疗的后遗症，目前对卒中后中枢性疼痛的机制尚无定论，也无统一的诊断标准，并且近年来其发病率有上升的趋势，但得到治疗的比例却很低，而且疗效欠佳。目前临床上可以把阿米替林和拉莫三嗪作为治疗cpsp 的首选药物，加巴喷丁可以作为二线用药。近些年许多通过降低神经元兴奋性的治疗在临床中得到了肯定的疗效。因此，通过抑制中枢神经的兴奋性可能是未来治疗CPSP 的趋势。

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