肾上腺脑白质营养不良1 例报告

董斌春，王 路，雷淇松，李文玉，王晓红，杨 鑫，宋春伶

肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy.，ALD)是一种常见的过氧化物酶体病，也是一组X 连锁隐性遗传代谢病，以大脑白质进行性髓鞘脱失和肾上腺皮质功能不全为临床特征。1923 年由Siemerling 和Crentzfeldt 首次报道，1970年Blaw 首次提出这一疾病名称［1］。该病有两种遗传方式:(1)儿童或青年期发病为X 性连锁隐性遗传，突变基因定位在Xq28;(2)新生儿型为常染色体隐性遗传。本病是由于溶酶体过氧化物酶的遗传缺陷，体内多种氧化酶活力缺乏，导致细胞过氧化物酶体对饱和极长链脂肪酸(VLCFA)的β-氧化发生障碍，引起VLCFA(主要是C23-C30 脂肪酸尤其是C26)在血浆和组织中异常堆积。本病较为罕见，主要以听觉和视觉功能损害、智能减退及行为异常和运动障碍为主要表现［2］。

1 病例资料

患者男性，49 岁。记忆力减退6 m，加重2 m 入院。入院前6 m 出现记忆力下降，未治疗。近2 m 记忆力减退进行性加重，表现为对刚发生的事、刚说过的话不能记忆，对年代久远的事记忆相对清楚，情绪激动。1 m 前门诊治疗，给予舒血宁、脑蛋白水解物静点，口服尼麦角林(晚1 片/d)后症状有所缓解，为求进一步明确诊治来我院门诊，以“痴呆”收入院。病程中无发热，右耳聋，左耳听力下降，无吞咽困难、饮水呛咳，无视物旋转、视物不清，无意识障碍，无肢体活动不灵、肢体抽搐。排尿正常。否认家族遗传史。入院查体:血压120/80 mmHg，神志清晰，言语流利，心肺部查体未见异常。定向力、记忆力、计算力差。双侧瞳孔等大、同圆，直径约3.0 mm，对光反射正常，四肢肌张力及肌力正常，右侧掌颌反射阳性，共济失调，余神经系统查体未见阳性体征。辅助检查:血常规:红细胞计数4.29×1012/L(参考值4.30～5.812/L)，血小板计数368.0×109/L(参考值125.0～350.0×109/L)，平均血小板体积6.7 fl(参考值7.0～11.0 fl)，其余均在正常范围内。头部MRI:脑干、双侧小脑半球、双侧侧脑室后角旁可见斑片状长T1长T2信号，脑室、脑池系统未见异常信号。中线结构居中(见图1)。醛固酮测定(卧位)63.80 pg/mI(参考值59.5～173.9 pg/mI);醛固酮测定(立位)90.21 pg/mI(参考值65.2～259.7pg/mI);血清皮质醇测定(5 点～7 点)125.50 ng/ml(参考值66～268 ng/ml);血清皮质醇测定(15 点～17 点)77.06 ng/ml(参考值22～154 ng/ml);血清促肾上腺皮质激素55.10 pg/mL(参考值0.10～46 pg/ml)。肾上腺CT:左侧肾上腺结合部增粗，右侧肾上腺大小、形态未见明显异常(见图2)。眼科会诊记录:视力检查R0.8，L0.8，查体双眼未见明显异常。代谢脑病六项(2014-03-03，北京协和医院):白细胞中:芳基硫酸酯酶A172.0 nmol/17 h/mgPr(参考值134.1～325.1 h/mgPr)，半乳糖脑苷脂酶42.6 nmol/17 h/mgPr(参考值19.0～68.2 h/mgPr)，β-半乳糖苷酶209.8 nmol/h/mgPr(参考值88～220 h/mgPr)，氨基已糖苷酶A126.9 nmol/h/mgPr(参考值99.1～240.5 h/mgPr)，氨基已糖苷酶(A+B)1328.7 nmol/h/mg-Pr(参考值1100～3200 h/mgPr)，α-半乳糖苷酶47.1 nmol/h/mgPr(参考值29.0～64.4 h/mgPr)，均正常。饱和极长链脂肪酸(2014-03-03，北京协和医院):二十二焕酸37.18 mg/L(参考值11.52～28.18 mg/L)，二十四焕酸47.23 mg/L(参考值10.68～28.72 mg/L)，二十六焕酸1.23 mg/L(参考值0～0.5 mg/L)，C24/C22 1.27(参考值0～1.24)，C26/C22 0.03(参考值0～0.02)，均增高。入院诊断:肾上腺脑蛋白营养不良。目前本病治疗无特效方法，限制摄入长链饱和脂肪酸以及肾上腺皮质激素代替治疗，能缓解部分症状，但对神经系统损伤无效。患者入院后给予改善循环、营养神经、激素及对症治疗。

2 讨论

ALD 的临床表现多样，患者几乎均为男性，男性新生儿中患病率为1/20000。女性携带者率约为1/14000［3］。女性杂合子中有15%～20%的患者有神经功能缺损，主要表现为脊髓受累或轻度锥体束征及排尿障碍［4］;美国约50%的女性携带者在40 岁以后逐渐出现神经系统症状，以脊髓神经病变为主［5］。临床症状最初表现为行为、听力、讲话、书写、记忆、步态、肾上腺皮质功能不全等方面的异常，随着病情的进展可出现低血压、认知功能的减退、运动功能障碍、抽搐及吞咽困难。Moser 根据发病年龄、受累部位、进展速度等，将其分为6 型［6］。伴有神经系统症状的患者发病的类型主要是儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型(AMN)、单程Addison 病型、无症状型。本例为成人型。最常见的类型为儿童脑型多见，首发症状以视力、听力下降最常见。儿童脑病多慢性起病，进行性发展，表现为智力下降、肢体瘫痪、言语不清、共济失调、听力下降、中枢性面瘫等脑病受损症状，发病前生长正常，无继发脑白质损害的原因，因此易被误诊为多动症、运动神经元疾病等［7］。而典型的ALD病例出现大脑白质损害和肾上腺功能低下的两类症状，如血浆中极长链脂肪酸含量显著升高者即可确诊。如临床诊断不典型，缺乏肾上腺皮质功能减低的表现，或生化检测不肯定者必要时需要脑活检来确定。应用皮肤成纤维细胞或羊膜细胞的培养后，再检测极长链脂肪酸含量，也可检出基因携带者或作产前诊断。

ALD 诊断依据:(1)神经、精神症状为主，伴皮肤色素沉着;(2)头部MRI:额、顶、枕叶，双侧半卵圆中心，侧脑室周围可见斑片状稍长T1，长T2异常信号灶，对称性分布;(3)血ACTH 大于正常值2 倍，血皮质醇未明显升高，提示为原发性肾上腺皮质功能减退，而肾上腺彩超等阴性结果除外肾上腺结核或自身免疫所致;(4)血浆中极长链脂肪酸含量显著升高者即可确诊;(5)血清或皮肤培养成纤维细胞中VLCFA 水平高于正常具有诊断价值;(6)基因检测有助于发现无症状患者和致病基因的携带者。

综上所述，本例以原发性肾上腺皮质功能减退和神经系统功能异常为典型临床表现。本病预后差，一般发病至死亡不超过9 y。而对于改善临床症状，持久提高认知功能，延缓病情恶化，目前正在积极探索中。

图1 肾上腺脑白质营养不良头部MRI 检查所见

图2 肾上腺脑白质营养不良肾上腺CT 检查所见

［1］宋晓南，林世和，赵节绪.孪生兄弟患肾上腺脑白质营养不良的临床、影像学和病理特征［J］.临床神经病学杂志，2006，1(5):325-354.

［2］宋建波，刘起旺.肾上腺脑白质营养不良研究进展［J］.国外医学临床放射学分册，2005，28:(6)377-380.

［3］Bezman L，Mnser AB，Raymod BG，et al.Adrennlenkodystrophy;incidence，new mutation rate rate，and results of extended family screning［J］.Ann Nenrol，2001，49(4):512-517.

［4］Moser HW.Handbook of Cinical Nenrolegy［M］.Amsterdam:Elsevier，1996.447-483.

［5］Moser HW，Malmood A，Raymond GV.X-linked adrenolenkodystrophy［J］.Nat Clin Praet Neurol，2007，3(3):104-151.

［6］Moser HW，Raymond GV，Dubey PA.X-linked adrenolenkodystrophy［M］.New York:MeGraw-Hill，2001.3257-3301.

［7］Moser HW，Raymond GV，Dubey P.Adernolenkodystrophy:new apprnaches to a neurodegenerative disease［J］.JAMA，2005，294(24):3131-3134.