原发性低钾型周期性麻痹的分子遗传学研究进展

牛振华，李 岩，刘 楠综述，于雪凡审校

原发性低钾型周期性麻痹(HOKPP)是一种较为罕见的常染色体显性遗传病，发病率约1/10 万，文献报道男性约占62%，女性占38%［1］。HOKPP 分为家族性(FHOKPP)和散发性(SHOKPP)两型，家族性常见于西方国家，散发性则多见于亚洲国家［2］。散发性与家族性临床特点相似，但前者发病年龄稍小，而后者无论从发病程度和发作频次上都要较散发性严重。HOKPP 多在儿童或青年时期发病，表现为四肢迟缓性瘫痪，瘫痪程度较对称，多位于肢体近端，下肢多重于上肢，偶可有肢体酸痛及麻木等主观感觉异常，严重时会引起呼吸困难，甚至恶性心律失常。本病常反复发作，发病前常有一定的诱因，如情绪激动、饱餐、剧烈运动、感冒腹泻病史、注射胰岛素及大量静点葡萄糖、月经、使用肾上腺素、糖皮质激素等。

1 HOKPP 的类型

HOKPP 在西方国家主要以FHOKPP 多见，在我国主要以SHOKPP 为主。研究发现该病与编码离子通道的基因有关，主要有3 种不同的致病基因，分别是CACNA1S 基因、SCN4A 基因、KCNE3 基因。研究显示，HOKPP 患者中，69%与CACNA1S 基因突变相关，8.6%与SCN4A 基因有关，还有22.4%未知［3］。根据突变基因的不同，HOKPP 可分为3 种类型:HOKPP1 型与CACNA1S 基因相关，HOKPP2 型与SCN4A 基因相关，HOKPP3 型与KCNE3 基因相关。

1.1 HOKPP1 型 HOKPP1 型是由CACNA1S 相关基因突变导致的，CACNA1S 基因主要编码L-型Ca2+通道蛋白α1亚单位，位于1q31，主要包含44 个外显子，其中11、21 和30号外显子与HOKPP 有关。L-型Ca2+通道蛋白是由α1、α2、β、γ 和δ 共5 个亚基组成的多聚体，通过调节肌浆网Ca2+的释放来影响肌肉的兴奋-收缩偶联。其中α1 亚基最重要，是通道蛋白发挥作用的功能单位。α1 亚基由DⅠ-DⅣ4 个同源结构域围成一个离子孔道，每个结构域又包含S1-S6 共6个跨膜α 螺旋结构，后者根据功能不同分为电压传感区域(S1-S4)和孔道区域(S5、S6)2 个区域，其中电压感受区域中S4 片段最为重要，大部分CACNA1S 突变是通过影响S4 片段，影响S3 片段的只占少数。目前已知与CACNA1S 基因相关的的突变有R528G/H，R1239H/G，H916Q，V876E，R897S，R900G，R1086C，R900S。

1994 年，HOKPP 被Fontaine 等［4］利用微卫星标记定位于染色体1q31-32，这是人类首次发现HOKPP 与基因突变有关，CACNA1S 基因也因此被定为HOKPP 的致病基因之一。随后Ptacek 等［5］又在33 个HOKPP 家系中发现11 个家系存在CACNA1S 基因相关突变，突变主要发生在α1 亚单位Ⅳ结构域的S4 片段上，1239 位点上精氨酸被甘氨酸或组氨酸取代(R1239G/H)。2008 年，Chabrier［6］报道了1 例与CACNA1S 基因相关的R897S 突变，该患者的首次发病时间为1岁。目前，文献报道的与HOKPP 相关的基因突变多为CACNA1S 突变引起，其中又以R1239H 和R528H 为主，占到HOKPP 已知基因突变的的大部分［7］。

1.2 HOKPP2 型 HOKPP2 型是由SCN4A 相关基因突变导致的。SCN4A 位于17q23.1-25.3，包含24 个外显子，其中12、19 号外显子与HOKPP2 致病基因有关。SCN4A 基因主要编码电压门控Na+通道α 亚单位。骨骼肌电压门控Na+通道由α、β1、β2 共3 个亚基组成，其中α 亚基发挥主要功能，β1、β2 亚基起调节作用。同L-型Ca2+通道蛋白α1 亚单位相似，α 亚基也是由4 个同源结构域组成(Ⅰ～Ⅳ)，每个结构域又包含S1-S6 共6 个跨膜α 螺旋结构。其中S4 是通道的电压敏感区域。与SCN4A 基因相关的突变有R672G/H/C/S，R669H，F671S，R222W/T，P1158S，R1132Q。

1999 年加拿大科学家［8］发现了第1 个与SCN4A 相关的突变R669H。2001 年Davies 等［9］在英国36 个HOKPP 家系的研究中发现了SCN4A 相关的R672S 突变。2004 年王卫庆［10］发现了SCN4A 基因R672C 突变。美国科学家［11］发现了SCN4A 相关的R672H/G 突变。2006 年，Carle 等［12］发现了SCN4A 相关的R1132Q 突变。2010 年，Park 等［13］发现了SCN4A 相关的R222T 突变。

1.3 HOKPP3 型 HOKPP3 型与KCNE3 基因相关，占患病总数的2%［8］。KCNE3 基因定位于11q13-14，编码多肽MiRP2(MinK-related peptide2)，与亚单位Kv3.4 组成MiRP2-Kv3.4 复合体。Kung 等［14］认为该复合体通过减少动作电位的外向电流，使静息电位不稳定，易产生去极化，导致肌无力的发生。目前文献报道的相关基因突变只局限在R83H。但不少学者甚至认为R83H 仅是一种良性多态，而并不是HOKPP3 的致病基因。2003 年法国学者Sternberg 等就［3］发现，KCNE3 基因编码的多肽MiRP2 中R83H 变化频率在正常人和HOKPP 患者之间统计学没有差别。

2 HOKPP 基因型和表型的关系

2.1 首发年龄的差异 文献报道［15］HOKPP1 型患者首发年龄较HOKPP2 型早，前者首发年龄为10 岁，较后者早5.5 岁;前者瘫痪持续时间为20 h，较后者长19 h。国内学者对CACNA1S 相关的R528H 和R1239H 研究发现，症状的严重程度与年龄的曲线呈倒U 型，随年龄的增长症状先加重后减轻，具体表现为首发年龄早，儿童期即可发病，青春期病情加重，30 岁后症状的严重程度及发作频次均减轻，甚至不再发病［16］。国外学者Kawamura 等也［17］发现R528H 和R1239H突变所致的HOKPP 首发年龄早，且后者的首发年龄比前者早7±4 岁。Ke 等［18］在南美洲1 家系中发现，6 例与CACNA1S 相关的V876E 突变者的首发年龄为5.2±3.6 岁。目前文献报道最早的首发年龄为1 周岁，系1 例CACNA1S 相关的R897S 突变病例［6］。但也有人发现SCN4A 相关的某些突变并不比CACNA1S 相关的突变首发年龄晚的证据。Sternberg 等［3］就发现SCN4A 相关的R672G 突变者的发病年龄与CACNA1S 的R528H 和R1239H 突变相比更早。

2.2 发作时血钾的浓度 2004 年Miller 等［19］对大量HOKPP 病例汇总分析后指出，发作时血钾浓度由高到低依次为CACNA1S 的R528H、SCN4A、CACNA1S 的R1239H，分别为2.9±0.7 mmol/L、2.2±0.8 mmol/L、1.9±0.4 mmol/L，这与2001 年Sternberg［3］的结论正好相背，Sternberg 指出发作时的血钾浓度CACNA1S 的R528H 较R1239H 更低，分别为1.69±0.49 mmol/L、2.23±0.86 mmol/L。因此目前尚不能认定不同突变类型之间的血钾差异是否有意义。

2.3 外显率的差异 研究发现CACNA1S 相关的R528H、R1239H 突变外显率在女性较低，且症状轻微，而男患外显率高，且症状较重［20］。学者对国内1 个CACNA1S 相关的R528G 突变家系研究发现，男性完全外显，女性外显率为83%［21］。更有学者发现［22］CACNA1S 相关的H916G 突变男性完全外显，而在女性中不发病。在SCN4A 相关的突变方面，Sternberg［3］对SCN4A 相关的R672G 突变者研究发现，男女均表现为完全外显。Davies 等［9］却发现SCN4A 相关的其它突变在男女中并非完全外显，其中R669H 突变在男性不完全外显，R672G 突变在女性中外显率较低。柯青等［23］对2 个家系的5 例SCN4A 相关的R672H 突变者研究发现，女性携带者不发病。Kim 等［7］发现SCN4A 相关的R672C 突变在女性中表现为不完全外显。

2.4 发作后肌痛和痛性痉挛 西方学者［24］发现SCN4A 基因相关的突变患者发作后多出现肌痛，对乙酰唑胺治疗效果差。柯青等［23］发现2 个家系的5 例SCN4A 相关的R672H 突变患者都在发作后出现肌痛。王卫庆等［10］也报道了1 例国内SCN4A 相关的R672G 突变者发作后出现肌痛。Sternberg 等［3］对58 例HOKPP 患者研究发现，CACNA1S 相关的R528H、R1239H 突变患者中分别有1 和0 例出现了肌痛，而SCN4A 相关的R672G 突变者则均出现了肌痛和痛性痉挛。

2.5 病理学特点 研究发现CACNA1S 相关突变者的肌肉病理学以空泡样变为主，SCN4A 相关突变则多表现为管状聚集［3］。王卫庆等［10］对1 例国内SCN4A 相关的R672G突变患者肌肉活检发现了管状聚集。Sternberg 等［3］对HOKPP 患者病理学研究发现，CACNA1S 相关的R528H、SCN4A相关的R672G 突变骨骼肌病理学分别表现为空泡样变和管状聚集，同时发现管状聚集与年龄、运动量有一定的相关性，随年龄增长而增加，这可能解释了某些年长患者临床症状更重的现象。

2.6 乙酰唑胺治疗效果 研究发现乙酰唑胺可有效降低CACNA1S 突变相关的HOKPP 的发作频率，而对SCN4A突变效果较差，甚至可能加重症状［3，24，25］。Matthews 等［25］报道，74 例接受乙酰唑胺治疗的FHOKPP 患者中，CACNA1S 有效31 例(其中CACNA1S 突变患者55 例，有效率为56.37%)，SCN4A 有效3 例(其中SCN4A 突变19 例，有效率为15.79%)，FHOKPP1 型对乙酰唑胺治疗的有效率明显高于FHOKPP2 型，FHOKPP2 型对乙酰唑胺治疗则多无效，甚至个别病例出现了症状加重。Sternberg 等［3］发现接受乙酰唑胺治疗后，CACNA1S 相关的R528H(8 例)、R1239H(13例)、SCN4A 相关的R672G 突变患者中(11 例)分别有0、1和11 例出现了肌无力加重。但也有研究发现［26］CACNA1S相关的R528G 突变者对乙酰唑胺治疗并无明显效果。有学者［27］指出，乙酰唑胺对于突变基因中被组氨酸(His)替代的HOKPP 患者有效，分析可能是肌细胞的pH 值降低会起到自身代偿功能，从而对突变导致的通道失活起到减轻的效果。乙酰唑胺系碳酸酐酶抑制剂，可以酸化血液，降低pH 值，这可能正是乙酰唑胺起作用的机制。而组氨酸本身偏酸性，会使pH 值进一步降低，此时对乙酰唑胺治疗有效。反之，甘氨酸(Gly)替代的基因突变对pH 并无影响，故甘氨酸等其它非酸性氨基酸替代后的突变者对乙酰唑胺治疗无效。

综上所述，HOKPP 的临床表现与相关的突变的基因有很大关系。对HOKPP 的基因研究不仅有助于临床诊断，也对病情的严重程度、预后及治疗方案的选择都有重要意义。

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