复方半边莲滴丸制备工艺优化

陈琼等

摘要：考察影响复方半边莲滴丸制备工艺的各因素，确定复方半边莲滴丸最佳制备工艺条件。在单因素考察的基础上，以滴丸的外观、重量差异、溶散时限为考察指标，采用正交试验设计对影响复方半边莲滴丸成型工艺的药物与基质比、冷凝介质温度、滴速等因素进行考察，优选复方半边莲滴丸的制备工艺。结果表明，最佳成型工艺为：以液状石蜡为冷凝介质，干浸膏与基质比1∶2，基质与基质比1∶4，药液温度70 ℃，冷凝介质温度5 ℃，滴速40滴/min，该工艺制备的滴丸外观圆整度良好，硬度较好，色泽均一。复方半边莲滴丸优选的制备工艺简单、可行、重现性好。

关键词：复方半边莲；滴丸；制备工艺；正交试验

中图分类号：R283.6 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2015）12-2975-03

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2015.12.043

Optimization on the Preparation Process of Compound Lobelia Dropping Pills

CHEN Qiong，LIANG Li-xiang，LI Qing-qing，GUO Ya-qiong，YANG Jun-jie

（ Xinyang Engineering Research Center for the exploitation of Chinese Medicine Resources/Xinyang Key Laboratory of Detection and analysis of Chinese Medicine/Xinyang College of Agriculture and Forestry， Xinyang 464000， Henan，China）

Abstract： The factors which affected the preparation of compound lobelia dropping pills and establish the optimal preparation process were studied based on single factor test. Appearance，weight difference and dissolution time were used as comprehensive evaluation indicators to optimize the preparation process by orthogonal design，taking proportion of drug and substrate，the temperature of cooling medium and drops rate as factors. The optimal preparation conditions for the pills were as follows： condending medium was liquid paraffin wax，proportion of dry extract and substrate was 1：2，PEG4000： PEG6000 was 1：4， the temperature of drug liquid and cooling medium were 70℃ and 5℃， respectively， drops rate was 40 d/ min. Dropping pills prepared by the optimal process have good appearance，appropriate hardness，uniformal color. The preparation process is simple，feasible and reproducible.

Key words：compound lobelia； dropping pills； preparation process； orthogonal design

复方半边莲注射液为河南同源制药有限公司独家生产的中药注射液品种，由半边莲（Lobelia chinensis）、半枝莲（Scutellaria barbata）、白花蛇舌草（Hedyotis diffusa）组成，具有清热解毒、消肿止痛的功效，临床用于治疗多发性疖肿、扁桃腺炎、乳腺炎等症，亦可配合用于肿瘤化疗，还可治疗小儿支气管肺炎、小儿或成人急性呼吸道感染、外感高热等症[1]，四季抗病毒合剂复方半边莲注射液预防和治疗急性角膜炎具有明显的疗效[2]。但由于注射液存在不安全因素，如致过敏、致休克等[3-5]，为提高复方半边莲注射液的安全性且又能保证其速效的特性，本试验对其剂型进行改革，采用超声提取波[1]，正交试验设计将其制成口服给药的滴丸剂，填补了国内复方半边莲滴丸剂型的空白，为复方半边莲注射液的剂型改革提供试验依据。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

半边莲、半枝莲、白花蛇舌草购于信阳市药材站（鉴定人余运平，高级工程师，河南同源制药有限公司），野黄芩苷标准品（含量>98%，中国食品药品检定研究所，批号110842-201106），甲醇为色谱纯、乙醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等均为分析纯。

1.2 仪器

Agilent1100型高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司），VWD紫外检测器，Agilent化学工作站，电磁炉（美的），SHB-3型循环水多用真空泵（郑州杜甫仪器厂），ZSBB-712型恒温水浴（上海智城分析仪器制造有限公司），AB-135-S型电子天平[梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司]，PB602-S型电子天平[梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司]，101AS-2型电热恒温干燥箱（上海实验仪器有限公司），200型板框过滤机（禹州市强国化工设备有限公司），SCQ-8201E型超声清洗仪（上海声彦超声波仪器设备有限公司），DWJ-2000S-D型滴丸机（烟台百药泰中药科技发展有限公司）。

1.3 试验方法

1.3.1 复方半边莲浸膏的制备 将半边莲、半枝莲、白花蛇舌草挑拣、淘洗后于105 ℃烘干，备用。以上3味药各取50 g，加去离子水超声波提取2次，设定超声波条件为：超声波功率400 W，料液比1∶15（第一次10倍量，第二次5倍量），超声波时间30 min（第一次20 min，第二次10 min）[1]，合并超声波提取液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.15（55～60 ℃）的清膏，加等量95%乙醇，静置12 h，过滤，滤液回收并浓缩至稠膏状（约50 g）或直接制成干膏（约27 g）即得。

复方半边莲稠膏野黄芩苷的含量测定：按复方半边莲注射液含量测定方法[6]测定，取本品0.5 g，置小烧杯中，加20%甲醇溶解，转移至10 mL容量瓶中，用20%甲醇反复冲洗小烧杯，将冲洗液转移至10 mL容量瓶中，并用20%甲醇定容，摇匀，以微孔滤膜（0.45 μm）过滤，取续滤液，测定野黄芩苷的含量。

1.3.2 复方半边莲滴丸的制备 取上述稠膏，以稠膏投料，但需求出干膏率[7]，按照设定处方比例称取聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和按干膏率折算好的稠膏置容器内，于烘箱中加热至熔融状态并除去浸膏中部分水分，使浸膏中含水量约为15%～20%，迅速转移到预热至规定温度的滴丸机中，按设定要求调解滴丸机的各项参数：调节液状石蜡的温度，控制药液的温度，调节滴速，调整滴距，使药液匀速滴入冷凝介质中，从滴丸机出料口处取出滴丸并除去表面的冷凝介质，干燥，即得复方半边莲滴丸。

1.3.3 复方半边莲滴丸处方及工艺的正交试验 根据药物与基质比、基质与基质比、冷凝介质温度、药液温度、滴速、滴距、冷凝介质种类等单因素考察的结果，将药液温度固定为70 ℃，滴距固定为150 mm，冷凝介质固定为液状石蜡，选取对滴丸成型性影响较大的因素：药物与基质比（A）、基质与基质比（B）、冷凝介质温度（C）、滴速（D）进行条件优化，采用正交表L9（34）试验，确定复方半边莲滴丸最佳工艺条件。因素与水平见表1。

2 结果与分析

2.1 正交试验结果

正交试验结果见表2、表3。按15分制对外观（X1）进行评分，将15分定为100分，其余各项按x1=100X1/15评出分数；任取20丸，称定重量，求出丸重变异系数（X2），将X2=1.0%定为100分，其余各项按x2=101-X2评出分数；按《中华人民共和国药典》[7]方法，测定样品溶散时限（X3），将X3=7.1 min定为100分，其余各项按x3=107.1-X3评出分数；最后三个指标按权重系数x1∶x2∶x3=4∶3∶3，计算综合分。由表2、表3可知，复方半边莲滴丸中各因素对复方半边莲滴丸影响的主次顺序为：B>D>C>A，即基质与基质比影响最大，药物与基质比为影响最小。因此最佳成型工艺条件确定可选择为A2B3C2D3，即复方半边莲滴丸的工艺参数为：药物与基质比1∶2、基质配比聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000为1∶4，冷凝介质温度5 ℃、滴速40 滴/min。

按优选的制备工艺条件，制备滴丸3批：取复方半边莲浸膏适量（相当于干浸膏10 g），加4 g聚乙二醇4 000、16 g聚乙二醇6 000，于70 ℃烘箱中加热至熔融状态并除去浸膏中部分水分（使浸膏含水量为15%～20%），迅速转移到预热至规定温度的滴丸机中，按设定要求调节滴丸机的各项参数：调节冷凝介质液状石蜡温度5 ℃，控制药液温度70 ℃，调节滴速40 滴/min，调整滴距150 mm，使药液匀速滴入冷凝介质中，从滴丸机出料口处取出滴丸并除去表面的冷凝介质，干燥，即得复方半边莲滴丸（图1）。验证结果表明，在该条件下，制备的滴丸圆整度、硬度、重量差异、溶散时限均符合规定。

2.2 复方半边莲滴丸的质量控制

2.2.1 性状 本品为棕褐色的滴丸，味微苦。

2.2.2 鉴别

1）取本品数丸，研细，称取1 g加稀盐酸1 mL，加去离子水5 mL超声波溶解，用石油醚（60～90 ℃）振摇提取2次，每次10 mL，弃去石油醚液，水溶液用氨试液调节pH至9～10，用三氯甲烷振摇提取2次，每次10 mL，合并提取液，蒸干，残渣加三氯甲烷1 mL使溶解，作为供试品溶液。另取半边莲标准药材2 g，加去离子水100 mL，超声波提取20 min，过滤，滤液浓缩至10 mL，用氨试液调节pH至9～10，同法制成标准药材溶液。照薄层色谱试验，吸取上述两种溶液各10 μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯∶丙酮∶乙醇∶氨水（4∶2∶0.6∶0.4）为展开剂展开，取出晾干置紫外光灯（365 nm）下检视。供试品与标准药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间与标准品主峰的保留时间一致。

2.2.3 检查 符合滴丸剂项下的有关规定[7]。

2.3 野黄芩苷含量测定

按复方半边莲注射液含量测定项下方法[6]测定：取本品10丸研细，取0.1 g置10 mL容量瓶中，加去离子水适量，超声波处理使溶解，放冷，加去离子水至刻度，摇匀，以微孔滤膜（0.45 μm）滤过，取续滤液，测定野黄芩苷的含量。

复方半边莲滴丸为棕褐色的滴丸，平均丸重55 mg，溶散时限5 min，3批滴丸的野黄芩苷含量分别为17.35、17.28、17.19 mg/g，平均含量为17.27 mg/g，平均每丸野黄芩苷含量为0.95 mg，每丸相当于原饮片0.1 g，相当于每克饮片含野黄芩苷9.5 mg，远远高于复方半边莲注射液标准规定中的每克饮片含野黄芩苷0.27 mg。

3 讨论

中药滴丸一般由中药提取物与基质构成制剂处方，在冷凝介质中冷却成型，成型性受制剂处方组分、冷凝介质、滴制液温度与滴制速度、滴管口径等影响[8]。本试验采用3个指标按照不同权重的方法，利用正交试验设计系统考察了影响滴丸质量的工艺条件，成功制备出复方半边莲滴丸。复方半边莲滴丸中的有效成分呈分子状态分散于基质中，增加了有效成分的溶解度与溶出速度，提高了生物利用度，从而提高了药物疗效；复方半边莲滴丸具有制备简单，服用剂量小、起效快、服用携带方便等优点，提高了患者的依从性，减少了不良反应，提高了安全性。

复方半边莲的提取和滴丸制备均是在实验室条件下进行的，其野黄芩苷含量高出原注射液标准规定的34倍多，原因是超声波提取方法的提取效率高，且工艺在纯化处理时简化了注射液的复杂程序，避免了有效成分的大量损失。制备的滴丸外观、重量差异、溶散时限等均符合规定，作为新剂型，还需对其稳定性、安全性、有效性和其他有效成分进行相关考察。

参考文献：

[1] 陈 琼，李 丹，周纪磊.纤维素酶协同超声波法提取复方半边莲注射液的工艺优选[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（7）：13-15.

[2] 王晓燕，任红枚，胡艳红，等.四季抗病毒合剂等治疗急性角膜炎-附30例临床资料总结[J].中国保健营养（下旬刊），2013，33 （5）：2587-2588.

[3] 李 娜，于福文.复方半边莲注射液致过敏性休克1例[J].中国医院药学杂志，2005，22（25）：191-192.

[4] 严远质.复方半边莲注射液静滴致严重过敏2例[J].药物不良反应杂志，2005，7（1）：40.

[5] 谭晓黎，慈红丽.复方半边莲注射液致过敏反应4例分析[J].齐鲁药事，2005，24（7）：442.

[6] 国家食品药品监督管理局.国家药品标准[M].北京：人民卫生出版社，2002.

[7] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：化学工业出版社，2010.

[8] 杜文炜.中药滴丸剂的研究开发进展[J].中国药业，2013，22（5）：1-3.