新型手性硫脲催化剂的合成与表征
2015-08-12马志伟陶京朝杨贯羽
李 文 马志伟 陶京朝 杨贯羽
（1.郑州大学化学系，河南 郑州 450001；2.河南牧业经济学院 质量检测与管理系，河南 郑州 450046）
1 硫脲类催化剂的研究进展
作为有机合成化学的一个重要分支，不对称合成及其方法学研究受到广泛重视并得以迅速发展[1]。
手性硫脲类催化剂因其具有独特的催化效果，倍受众多化学家的青睐。最初，利用硫脲基团具有较弱的Brφnsted 酸性，可以与底物通过氢键作用形成稳定的反应中间体，从而起到催化作用。随着有机催化剂研究的深入，同时受天然酶催化模式的启发，双功能硫脲催化剂被设计开发出来，并在各种不对称催化反应中得到了应用[2-4]，并取得收率较高、对应性较强的化合物[5-6]。
2 硫脲类催化剂的合成与表征
2.1 伯胺-硫脲催化剂的合成
催化剂（Cl）的合成路线如图所示。
2.2 实验部分
2.2.1 主要反应试剂、测试仪器及条件
实验中所用试剂，如无特殊说明，均为直接购买的分析纯或化学纯产品。
熔点经XT5A 显微熔点测定仪测定， 温度计未经校正。红外光谱经Thermo Nicolet IR200 型红外光谱仪测定，KBr 压片。比旋光度经Perkin Elmer341 型旋光仪测定。核磁共振氢谱和碳谱经Bruker DPX 400（400MHz）型超导核磁共振仪测定，TMS 为内标。 高分辨质谱经Waters Micromass Q-Tof MicroTM 高分辨质谱仪用电喷雾离子源测定。
2.2.2 化合物的合成及结构鉴定
2.2.2.1 化合物2 的合成
将L-缬氨酸1 溶于甲醇中，然后在冰浴、搅拌条件下，向体系中滳加二氯亚砜。 室温搅拌过夜。 减压蒸除溶剂得L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
将L-缬氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷/饱和碳酸钠溶液的混合溶液中，室温搅拌过夜反应。 反应完成后，将体系转移到分液漏斗中，分出有机层，并用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，无水Na2SO4干燥后，过滤、浓缩即得L-缬氨酸甲酯2，产率96%。
L-缬氨酸甲酯2 可不经纯化，直接用于下步反应。
2.2.2.2 化合物4 的合成
将（R，R）-反式环己二胺、一水合对甲苯磺酸和邻苯二甲酸酐加入甲苯中，回流分水10h。反应完全后，将体系冷至室温，抽滤，并用少量甲苯洗涤滤饼，得对甲苯磺酸盐4，收率97%。
2.2.2.3 化合物5 的合成
将对甲苯磺酸盐4 加入二氯甲烷/饱和碳酸氢钠溶液（V/V=1/1）的混合溶液中，室温搅拌过夜反应。 反应完成后，将体系转移到分液漏斗中，分出有机层，并用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，无水Na2SO4干燥后，过滤、浓缩即得化合物5，产率86%。化合物5 可不经纯化，直接用于下步反应。
2.2.2.4 化合物7 的合成与表征
将异斯特维醇6 和KOH 加入DMSO 中，室温搅拌反应6h。 反应结束后，将体系倒入500mL 冰水中，边加边搅拌，产生大量固体，抽滤，并用冷水洗至无DMSO。 粗品经柱层析（乙酸乙酯/石油醚）分离后得白色固体产物异斯特维醇乙酯7，收率92%。
白色固体， 产率92%；m.p：125.0-126.8℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ 0.77 （s，3H），0.84-1.07（m，4H），1.18（s，3H），1.22（s，3H），1.26（t，J=7.2Hz，3H），1.40-1.47（m，5H），1.58-1.88 （m，8H），1.99 （m，1H），2.17（m，1H），2.96（m，1H），4.10（q，J=7.2Hz，2H）；IR（KBr，cm-1）：ν 1146，1451，1730，2847，2926，2957；HR-MS（m/z）：calcd.for C22H34O3Na[M+Na]+369.2406，found 369.2400。
2.2.2.5 化合物8 的合成与表征
将异斯特维醇乙酯7 溶于乙醇中， 而后加入盐酸羟胺和碳酸氢钠。 加热回流反应2h，反应完成后，蒸除体系中的溶剂，加入二氯甲烷与水萃取。 有机相用无水Na2SO4干燥后，过滤、浓缩即得化合物8，产率94%。 化合物8 可不经纯化，直接用于下步反应。
白 色 固 体， 产 率：96%；m.p.42.2-44.0℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.77 （s，3H），0.84-1.09（m，4H），1.10（s，3H），1.18（s，3H），1.20-1.23（m，2H），1.26（t，J=7.1Hz，3H），1.39-1.48（m，4H），1.57-1.89（m，7H），2.00（m，1H），2.17（m，1H），2.97（m，1H），4.08（m，2H）；IR（KBr，cm-1）：ν 575，722，792，849，929，1028，1097，1152，1179，1233，1299，1320，1377，1450，1723，2847，2939，3306；HR-MS（m/z）：calcd.for C22H35NO3Na[M+Na]+384.2515，found 384.2512。
2.2.2.6 化合物9 的合成与表征
将化合物5 溶于甲醇中，溶解完全后，向体系中加入三氧化钼。 冰浴搅拌条件下，向其中分批加入硼氢化钠，加毕，撤掉冰浴，室温反应过夜。 抽滤，并用少量甲醇洗涤滤渣；将滤液浓缩，向其中加入二氯甲烷和水，充分振摇后转入分液漏斗，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩即得产品。 此步产品可不经纯化，直接用于下步反应。
白 色 固 体，收 率：77%；m.p.186-5-188.0℃；=-47.4 （c0.56，EtOH）；1HNMR （400MHz，CDCl3）δ0.73（s，3H），0.84（s，3H），0.97-1.05（m，4H），1.16（s，3H），1.25（t，J=7.2Hz，3H），1.31-1.36 （m，6H），1.56-1.81 （m，9H），2.14-2.17 （m，1H），2.87-2.91 （m，1H），4.06-4.11（m，2H）；13C NMR（CDCl3）：δ 13.3，14.0，18.9，20.5，21.7，24.9，28.9，33.3，38.0，40.0，41.5，41.7，41.8，42.9，43.6，55.7，56.5，57.1，59.8，61.1，177.5，178.0；IR （KBr，cm-1）：1048，1094，1151，1177，1231，1374，1451，1661，1722，2845，2939，3355；HR-MS（m/z）：calcd.for C29H43N2O6[M+H]+348.2903，found 348.2904。
2.2.2.7 化合物10 的合成与表征
将化合物6 溶于乙醇中，溶解完全后，加入二硫化碳和三乙胺，室温搅拌30min。然后在冰浴条件下，依次向体系中快速加入Boc2O 和DMAP，搅拌反应5min 后，室温反应。 TLC 监测至反应完全后，浓缩体系得粗品，经柱层析分离（乙酸乙酯/石油醚）得纯品。
2.2.2.8 化合物11 的合成与表征
将L-缬氨酸甲酯2 和异硫氰酸酯10 溶于二氯甲烷中，室温搅拌反应过夜。 TLC 监测至反应完全后，直接浓缩体系得粗品，柱层析（硅胶，乙酸乙酯/石油醚）分离得纯品为白色固体。
2.2.2.9 化合物12 的合成
将化合物11 溶于四氢呋喃中，加入10%的NaOH 水溶液，室温搅拌5h。 浓缩体系，用稀盐酸调节pH＜3，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤至水相呈中性；无水Na2SO4干燥后，过滤、浓缩即得产品，产率83%。
2.2.2.10 化合物13 的合成与表征
将化合物12 和5 溶于二氯甲烷中， 冰浴搅拌条件下，依次向体系中加入DCC 和DMAP（1%），反应过夜。 过滤，浓缩滤液得粗品，柱层析（硅胶，乙酸乙酯/石油醚）分离得纯品为白色固体。
2.2.2.11 伯胺-硫脲催化剂的合成与表征
将化合物13 加入乙醇中，而后加入水合肼，加热至回流反应2h。 反应完毕后，将体系降至室温，加入乙醚使邻苯二甲酰亚肼析出，过滤，滤液浓缩；再向其中加入少量乙醚，过滤，浓缩得产品。
3 结论
将异斯特维醇的优秀手性骨架，引入双功能手性胺-硫脲类催化剂的分子结构中，合成并予以表征。
［1］Metz，A.E.；Kozlowski，M.C.，Recent Advances in Asym metric Catalytic Methods for the Formation of Acyclic α，α -Disubstituted α-Amino Acids.J.Org.Chem.2015，80 （1），1-7.
［2］Zou，G.-F.；Pan，F.；Liao，W.-W.，Lewis base catalyzed asymmetric substitution/Diels-Alder cascade reaction: a rapid and efficient construction of enantioenriched diverse tricyclic heterocycles.Org.Biomol.Chem.2013，11 （41），7080-7083.
［3］Okino，T.；Hoashi，Y.；Takemoto，Y.，Enantioselective Mic hael Reaction of Malonates to Nitroolefins Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts.J.Am.Chem.Soc.2003，125 （42），12672-12673.
［4］Wang，J.；Li，H.；Duan，W.；et al.Organocata lytic Asym metric Michael Addition of 2，4-Pentandione to Nitroo lefins.Org.Lett.2005，7 （21），4713-4716.
［5］Dong，X.-Q.；Fang，X.；Wang，C.-J.，Organocatalytic Asy mmetric Sulfa-Michael Addition of Thiols to 4，4，4-Trifluorocroto nates.Org.Lett.2011，13 （16），4426-4429.
［6］Wang，C. -J.，Dong，X. -Q.，Zhang，Z. -H.，et al.Highly anti-Selective Asymmetric Nitro-Mannich Reactions Catalyzed by Bifunctional Amine-Thiourea-Bearing Multiple Hydrogen-Bonding Donors.J.Am.Chem.Soc.2008，130 （27），8606-8607.
