子宫内膜不典型增生及早期子宫内膜癌保守治疗失败患者临床分析

李卫华，曹冬焱，沈铿，郎景和，杨佳欣

（中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院妇产科，北京 100730）

子宫内膜癌是常见的三大妇科恶性肿瘤之一，在发达国家则是最常见的妇科恶性肿瘤。绝经前期患者约占15%～25%［1-2］，40岁以下患者占2.1%～14.4%［3］，近年来，子宫内膜癌发病率有增高及年轻化趋势。对年轻的子宫内膜癌患者，采用大剂量高效孕激素保留生育功能治疗已被证明是一种有效的治疗方案，但相比传统治疗方案存在一定的复发风险，并且在治疗过程中可能出现疾病的进展，甚至危及生命。目前国内外已有不少子宫内膜癌保守治疗成功的报道［4-7］，但保守治疗失败的报道相对较少。本研究回顾分析了北京协和医院近10余年子宫内膜病变保守治疗患者的临床资料，着重探讨保守治疗失败患者的临床病理特点，分析其可能的原因，以期为临床医师的临床工作提供一定的指导。

资料和方法

一、研究对象

回顾性分析1998年1月至2015年3月北京协和医院子宫内膜病变保守治疗失败的14例子宫内膜癌患者和5例重度不典型增生患者的临床病理资料、治疗效果、妊娠结局、复发情况和预后。治疗结束后通过门诊长期随诊或电话方式进行随访。

二、保守治疗方案

1.大剂量高效孕激素治疗：醋酸甲羟孕酮（MPA），250～500 mg／d；或醋酸甲地孕酮（MA），160～320mg／d。

2.其他治疗方法：适用于具有肥胖症、肝功能异常等有孕激素治疗禁忌证的患者。（1）促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）；（2）左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。

三、疗效评价标准

疗效评价标准［8］如下：（1）完全缓解（complete remission，CR）：病变完全消失，无癌组织及不典型增生组织；（2）疾病持续存在（stable disease，SD）：治疗无反应；（3）疾病进展（progression disease，PD）：治疗过程中或完全缓解后，出现肌层浸润、附件转移或出现新发肿瘤。

结 果

一、一般情况

1.年龄：患者年龄23～43岁，中位年龄31岁；初潮的中位年龄为13岁（12～18岁）。

2.婚育 情况：已婚18 例，原发 不孕者13 例（72.2%），继发不孕者5例（27.8%）。未婚1例，无妊娠史。

3.临床表现：19例患者中，11例患者平素月经持续不规则，8例平素月经规律（其中包括3例月经不规则1年余，2例有闭经史）；15例（78.9%）因不规则阴道出血就诊，4例因不孕就诊；14例（73.7%）初诊为高分化子宫内膜样腺癌，5例为重度不典型增生；9例（47.4%）肥胖，8例（42.1%）合并多囊卵巢综合征（PCOS），其中5例合并肥胖和PCOS；1例患者有结肠癌病史，其余患者均无肿瘤史及家族史。所有患者治疗前血清CA125均正常，并经影像学检查评估。所有患者的临床病理资料见表1。

二、完全缓解后的患者情况

子宫内膜病变保守治疗完全缓解后出现复发、进展或新发肿瘤的患者11例：其中2例再次保守治疗持续未缓解，3例再次保守治疗过程中影像学检查可疑肌层受侵，4例患者逆转后闭经，未坚持定期随诊，出现复发；1例（病例1）患者逆转后生殖中心定期随诊，因内膜对大剂量雌激素无反应，生育希望较小，为预防复发而切除子宫，术后病理证实为AH3；1例患者（病例9）逆转后4年，发现盆腔子宫内膜异位症恶变，诊刮阴性，二次手术及放化疗后2年，死于疾病的进展。11例患者疾病逆转后月经均不规则，其中4例行促排卵治疗，均未妊娠。

三、治疗无反应的患者情况

3例患者治疗3～9个周期后对孕激素无反应，疾病无逆转。其中病例12合并糖尿病、高血压、肥胖和PCOS，MPA 500 mg／d；病例14 合并 肥胖，MA 320mg／d，均治疗9个疗程，每3个周期诊刮评估病变持续存在，免疫组化显示孕酮受体（PR）均阴性；病例13有直肠癌手术史，保守治疗3个周期后诊刮病理为高分化子宫内膜样腺癌伴黏液性腺癌成分，且未见明显激素治疗反应，遂切除子宫。

四、疾病进展的患者情况

5例患者治疗2～9个疗程中出现疾病的进展。其中病例15治疗4个疗程后，诊刮病理为AH3，不排除癌变，增加MA 剂量治疗3 个疗程后，B 超及CT 检查发现肝、纵膈、腹盆腔多发占位，腹盆腔积液，诊刮及阴道后穹窿切开直肠窝肿物活检，病理示宫腔刮出物为纤维素渗出物，子宫直肠窝肿物为转移性低分化癌，腹水未见瘤细胞，免疫组化未明确组织来源，患者病情进展迅速，1个月内因呼吸、循环衰竭死亡；病例16治疗9个月时，出现心肌梗死，自行停药，停药11 个月后诊刮为子宫内膜癌；病例17保守治疗前MRI可疑肌层受累，腹腔镜探查、盆腔淋巴结清扫及诊断性刮宫评估后，MA 治疗2月余，B超发现宫腔占位及左附件囊实性肿物，术后病理证实为左卵巢转移；病例18保守治疗3个月后逆转，巩固治疗3个月后诊刮评估为AH3，不除外癌变，因患者年龄较大，且无生育要求，遂放弃保守治疗。病例19为保守治疗过程中B 超检查示肌层受累，疾病进展而切除子宫。

五、组织病理类型及手术病理分期

从初次确诊子宫内膜病变到子宫切除的中位时间27 个月（3～84 个月）。本研究19 例患者中，11例术后为高分化子宫内膜样腺癌；3例为高-中分化子宫内膜样腺癌；1例重度不典型增生；2例病理阴性；1例为盆腔子宫内膜异位症恶变，盆腔肿物为低分化癌浸润，子宫、双附件及淋巴结无异常；1例为全身多发转移Ⅳb期的组织来源不明确的低分化癌。手术病理分期Ⅰ期患者12例，Ⅲ期3例，Ⅳ期1例。

六、卵巢的保留情况

18例手术的患者中，9例保留了卵巢：其中6例术中进行了卵巢活检，病理均阴性；5例保留了双侧卵巢，4例保留了单侧卵巢（其中包括1例保留右侧卵巢的Ⅲa期患者术中双侧卵巢外观正常，右侧卵巢活检阴性，术后发现左卵巢转移癌）。

七、随访

19例患者中，中位随访时间61个月（2个月～14年），16例存活，其中1例Ⅲa期患者无瘤生存时间66个月，且无复发迹象；1例Ⅲa期患者治疗结束后11余年失访；2例患者死于新发肿瘤。保守治疗失败切除子宫的Ⅰ期子宫内膜癌患者的5年生存率为100%。

讨 论

一、孕激素保守治疗的可行性及风险

自1961年首次报道孕激素治疗子宫内膜癌以来，陆续有研究［2，8-10］报道孕激素治疗子宫内膜癌是可行有效的，并且获得了较高的妊娠率和活胎娩出率。但子宫内膜癌的保留生育功能治疗并非标准化治疗，在严格筛选病例的同时应向患者充分说明各种潜在风险［11］。

不同研究报道的孕激素治疗子宫内膜癌的有效率差别较大，介于42%～88.9%［11-14］。Gunderson等［12］对45项研究的391例保守治疗的子宫内膜癌患者进行荟萃分析，总的有效率为77.7%，中位随访39个月内的持续完全缓解率为53.2%；初始反应后的复发率为35.4%，肿瘤持续存在率为25.4%。子宫内膜癌孕激素保守治疗有效是暂时的，有近半数的患者在治疗缓解后的3年内复发。高分化、早期子宫内膜癌患者孕激素治疗复发率为23%～47%［2，8］，少数患者复发时已浸润肌层［15］，甚至进展为晚期肿瘤［16］，也有患者死于肿瘤多脏器转移［17-18］。

二、孕激素治疗失败患者的后续治疗

Park等［19］用孕激素二次治疗了33例局限于子宫的复发性子宫内膜癌，其中29例患者使用MPA 500mg／d，中 位 治 疗 时 间6 个 月（3～19 个 月），28例患者获得完全缓解，中位随访52 个月的持续完全缓解率为85%。孕激素治疗后病变持续存在和进展的患者，绝大部分的肿瘤仍局限在子宫内，其标准治疗方案为子宫切除术。对于复发的患者，无生育要求的患者手术切除子宫；有生育要求的患者，进一步明确肿瘤的分级和肌层浸润程度，经评估后可再次行孕激素保守治疗，对孕激素治疗无反应或出现进展则行子宫内膜癌全面分期手术或保留附件的分期术，或仅切除全子宫和（或）附件；对附件转移的患者则行卵巢癌分期术或肿瘤细胞减灭术（CRS），术后辅助化疗和（或）放疗。

表1 19例子宫内膜病变保守治疗失败患者的临床病理资料

三、保守治疗失败可能的原因分析

其失败的可能原因：（1）患者本身存在一些子宫内膜癌的高危因素，如肥胖、PCOS、胰岛素抵抗、糖尿病、月经不规则、不孕、不排卵或稀发排卵、闭经等；（2）PR 受体阴性或低表达，或PR 受体在治疗过程中转阴或降低表达；（3）疾病转归后，部分患者因经济原因要求尝试自然受孕，未能坚持定期随诊，而延误最佳助孕时期；（4）疾病转归后，无持续规律的月经，部分患者闭经，且未定期撤退出血，导致疾病复发；（5）存在肿瘤肌层浸润或组织学分级为中、低分化或非子宫内膜样腺癌；（6）治疗过程中出现一些严重的内科合并症如心肌梗死，或新发肿瘤，或合并其它肿瘤史导致治疗失败；（7）同期合并影像学检查甚至腹腔镜探查均未能发现的隐匿性卵巢癌；（8）患者的依从性差，治疗不正规。

四、保守治疗失败患者保留卵巢的可行性和风险

近年来，国内外文献［19-23］报道，保留卵巢不增加年轻Ⅰa期、高分化子宫内膜腺癌患者肿瘤相关的死亡率，不影响其总体生存率。Koskas等［22］报道了489例≤40岁的高分化、黏膜内子宫内膜腺癌患者，其中101 例行保守治疗，184 例保留卵巢，204例子宫和卵巢均切除，多因素分析显示，子宫和卵巢的保留并不增加肿瘤相关的死亡率和总体生存率。近十余年来，因子宫内膜不典型增生或早期子宫内膜癌于我院行保守治疗的年轻患者百余人，其中18例患者切除了子宫，9例患者保留了卵巢，中位随访61个月无复发及死亡的病例。

年轻早期子宫内膜癌患者保留卵巢面临的风险为合并或远期发生卵巢恶性肿瘤。有学者建议行腹腔镜下淋巴结取样，同时可探查有无子宫外病灶及卵巢肿瘤［24］。但即使术中探查卵巢外观正常者，仍有4%～25%的患者存在隐匿性的卵巢恶性肿瘤［2，25］。故术前应充分告知患者及家属存在的潜在风险。目前还没有预测孕激素治疗后复发的可靠指标，由于复发风险以及同时或异时发生卵巢肿瘤的风险较高，故孕激素治疗后的密切随诊非常重要。

综上，孕激素治疗子宫内膜癌是可行的、有效的，对于初次保守治疗患者的子宫内复发，再次激素治疗仍然是安全的，但要进行充分全面的评估，同时需要生殖内分泌专家和妇科肿瘤学家共同协作来降低复发率，提高妊娠率。坚持定期随诊有助于预防和早期发现转归后子宫内膜癌的复发，防止疾病的进展。年轻早期子宫内膜癌患者保留卵巢的安全性仍需大规模、多中心的前瞻性临床研究进一步证实。

［1］ Bovicelli A，D’Andrilli G，Giordano A，et al.Conservative treatment of early endometrial cancer［J］.J Cell Physiol，2013，228：1154-1158.

［2］ Kalogera E，Dowdy SC，Bakkum-Gamez JN.Preserving fertility in young patients with endometrial cancer：current perspectives［J］.Int J Womens Health，2014，6：691-701.

［3］ Park H，Seok JM，Yoon BS，et al.Effectiveness of high-dose progestin and long-term outcomes in young women with early-stage，well-differentiated endometrioid adenocarcinoma of uterine endometrium［J］.Arch Gynecol Obstet，2012，285：473-478.

［4］ Novikova OV，Andreeva I，Novikova EG，et al.Hormone therapy alone for pre-cancerous conditions and early endometrial cancer：pros and cons［J］.Vopr Onkol，2014，60：306-312.

［5］ Hawkes AL，Quinn M，Gebski V，et al.Improving treatment for obese women with early stage cancer of the uterus：rationale and design of the levonorgestrel intrauterine device±metformin± weight loss in endometrial cancer（feMME）trial［J］.Contemp Clin Trials，2014，39：14-21.

［6］ Jafari Shobeiri M，Mostafa Gharabaghi P，Esmaeili H，et al.Fertility sparing treatment in young patients with early endometrial adenocarcinoma：case series［J］.Pak J Med Sci，2013，29：651-655.

［7］ 王永学，潘凌亚，黄惠芳，等.年轻子宫内膜癌患者孕激素保守治疗临床分析［J］.中华肿瘤防治杂志，2011，18：541-544.

［8］ Ushijima K，Yahata H，Yoshikawa H，et al.Multicenter phase Ⅱ study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women［J］.J Clin Oncol，2007，25：2798-2803.

［9］ Jadoul P，Donnez J.Conservative treatment may be beneficial for young women with atypical endometrial hyperplasia or endometrial adenocarcinoma［J］.Fertil Steril，2003，80：1315-1324.

［10］ Dursun P，Erkanli S，Güzel AB，et al.A turkish gynecologic oncology group study of fertility-sparing treatment for earlystage endometrial cancer［J］.Int J Gynecol Obstet，2012，119：270-273.

［11］ 李淑敏，韩瑛.年轻子宫内膜癌患者保留生育、生理功能治疗的现状及进展［J］.中华临床医师杂志（电子版），2015，9：715-719.

［12］ Gunderson CC，Fader AN，Carson KA，et al.Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma：A systematic review［J］.Gynecol Oncol，2012，125：477-482.

［13］ Gallos ID，Ya PJ，Rajkhowa M，et al.Regression，relapse，and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia：a systematic review and metaanalysis［J］.Am J Obstet Gynecol，2012，207：e261-266.

［14］ Koskas M，Uzan J，Luton D，et al.Prognostic factors of oncologic and reproductive outcomes in fertility-sparing management of endometrial atypical hyperplasia and adenocarcinoma：systematic review and meta-analysis［J］.Fertil Steril，2014，101：785-794.

［15］ Hurst SA，Hartzfeld KM，Del Priore G.Occult myometrial recurrence after progesterone therapy to preserve fertility in a young patient with endometrial cancer［J］.Fertil Steril，2008，89：724.1-3.

［16］ Kothari R，Seamon L，Cohn D，et al.Stage IV endometrial cancer after failed conservative management：a case report［J］.Gynecol Oncol，2008，111：579-582.

［17］ Huang S，Jung S，Ng K，et al.Ovarian metastasis in a nulliparous woman with endometrial adenocarcinoma failing conservative hormonal treatment［J］.Gynecol Oncol，2005，97：652-655.

［18］ Cormio G，Martino R，Loizzi V，et al.A rare case of choroidal metastasis presented after conservative management of endometrial cancer［J］.Int J Gynecol Cancer，2006，16：2044-2048.

［19］ Park JY，Lee SH，Seong SJ，et al.Progestin re-treatment in patients with recurrent endometrial adenocarcinoma after successful fertility-sparing management using progestin［J］.Gynecol Oncol，2013，129：7-11.

［20］ Wright JD，Buck AM，Shah M，et al.Safety of ovarian preservation in premenopausal women with endometrial cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27：1214-1219.

［21］ 李林，吴令英，张蓉，等.年龄≤40岁Ⅰ期子宫内膜癌患者保留卵巢的临床分析［J］.中华妇产科杂志，2014，49：260-264.

［22］ Koskas M，Bendifallah S，Luton D，et al.Safety of uterine and／or ovarian preservation in young women with grade 1 intramucous endometrial adenocarcinoma：a comparison of survival according to the extent of surgery［J］.Fertil Steril，2012，98：1229-1235.

［23］ Sun C，Chen G，Yang Z，et al.Safety of ovarian preservation in young patients with early-stage endometrial cancer：a retrospective study and meta-analysis［J］.Fertil Steril，2013，100：782-787.

［24］ Navarria I，Usel M，Rapiti E，et al.Young patients with endometrial cancer：How many could be eligible for fertilitysparing treatment？［J］.Gynecol Oncol，2009，114：448-451.

［25］ Walsh C，Holschneider C，Hoang Y，et al.Coexisting ovarian malignancy in young women with endometrial cancer［J］.Obstet Gynecol，2005，106：693-699.