肝内胆管结石相关性肝内胆管细胞癌的临床病理特征及预后分析

宿鑫成，庞书杰，杨宁，许朱定，张海斌，付雍，杨广顺

（1.第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外五科，上海200438；2.解放军第359医院普外科，江苏镇江212001）

肝内胆管结石相关性肝内胆管细胞癌的临床病理特征及预后分析

宿鑫成1，庞书杰1，杨宁1，许朱定2，张海斌1，付雍1，杨广顺1

（1.第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外五科，上海200438；2.解放军第359医院普外科，江苏镇江212001）

目的：研究肝内胆管结石相关性肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的临床病理特征和预后特点。方法：收集296例首次行根治性手术治疗的ICC患者资料，按有无合并肝内胆管结石分为两组，其中结石阳性组38例，结石阴性组258例。对两组患者16项临床病理特点以及术后无瘤生存时间和总生存时间等数据进行回顾性对比分析。结果：结石阳性组平均年龄和女性比例、临床症状阳性率、CA19-9、碱性磷酸酶、γ谷氨酰胺转肽酶水平均明显高于结石阴性组，而且，结石阳性组的患者肿瘤更易形成子灶、淋巴结转移、神经侵犯，TNM分期更晚。结石阳性组患者1，3，5年无瘤生存率分别为19.8%，2.6%，0%，明显低于结石阴性组（46.9%，26.4%，20.9%）。结石阳性组ICC患者的1，3和5年生存率为39.5%，7.9%和0%，也明显低于结石阴性组ICC患者（67.8%，38.0%，26.4%）。结论：合并肝内胆管结石的ICC患者肿瘤分期更晚，易发生淋巴结转移，预后更差，术中应行肝十二指肠韧带内淋巴结清扫。

肝内胆管细胞癌；肝内胆管结石；预后；生存率

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是发生于二级及以上肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占肝脏原发性恶性肿瘤的10%～15%，仅次于原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［1］。近30年内ICC的发病率呈较大增长趋势，总增长率达165%［2］。但受样本量较小、单中心研究的限制，对其发生发展的致病因素及预后相关因素的研究尚未有明确结果。目前多认为ICC发生的危险因素可能包括原发性硬化性胆管炎、血吸虫感染、肝内胆管结石、乙型肝炎病毒等。肝内胆管结石是指发生于左右肝管汇合部位以上的胆管结石，而不论其汇合部位在肝内还是肝外。肝内胆管结石呈棕色、质软、易碎；按结石组成可分为胆色素结石、胆固醇结石、混合性结石，以胆色素结石为主。基础研究提示，由肝内胆管结石引起的ICC是一个由胆管上皮细胞增生到不典型增生再到腺癌样癌变的病理过程［3］。但有关结石引起的ICC的病理特征及预后特点报道较少，因此我们对296例ICC患者的临床病理资料及预后情况进行了回顾性统计分析，并按有无合并肝内胆管结石分为两组，对比研究两组的临床病理特征，为该病的临床诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 病例

筛选出的296例胆管癌患者均为2005年1月至2009年12月在东方肝胆外科医院接受肿瘤手术的住院病例。入组标准：①首次在我院行ICC根治性切除术的患者；②术后均经病理学检查诊断为ICC；③无合并HCC；④术后随访资料完整。排除标准：① 行肝内胆管癌复发后手术治疗的患者；②合并HCC；③术中发现广泛转移行减瘤手术者；④术后随访资料不完整或失访者。根治性切除标准：术后病理组织提示切缘阴性，对切除术前影像学或术中探查发现的转移淋巴结进行清扫。

296例患者中，女98例，男198例，年龄25～80岁（中位年龄55.8岁）。有明显症状者157例，以上腹部疼痛为主，无明显特异性体征。其中38例（12.84%）合并肝内胆管结石（结石阳性组），既往结石病史5～10年，均在术前影像学检查提示肝内胆管结石合并ICC。另258例为无肝内胆管结石患者（结石阴性组）。

1.2 数据收集

收集上述296例患者信息，包括一般资料、血液学检查结果、肿瘤组织病理学特点。一般资料包括性别、年龄、症状体征、入院诊断、结石及肿瘤病史、肝功能Child-Pugh分级，血液学检查结果包括血清总胆红素（TBIL）、ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰胺转肽酶（γ-GT）、CA19-9、甲胎蛋白，肿瘤组织病理学特点包括肿瘤大小、血管侵犯、肿瘤子灶形成、周围神经侵犯、淋巴结转移、肿瘤TNM分期。若肿瘤多发，则以最大的肿瘤直径作为肿瘤大小计入；血管侵犯包括术前及术中发现的门静脉及肝静脉癌栓以及病理标本提示存在微血管侵犯；淋巴结转移以患者术中切除淋巴结标本阳性为准；肿瘤TNM分期参考AJCC2007版ICC的TNM分期［4］。

1.3 术后随访

本研究以患者手术日期为起点，随访截止时间为2014年10月。患者遵医嘱出院1年内每3个月行血液学检查（包括血清甲胎蛋白、CA19-9）及腹部超声检查，之后每半年例行1次上述检查，若发现可疑病灶进一步行腹部增强CT或MRI检查。通过向患者本人及家属进行电话及信件随访，取得患者术后复发及生存信息。

1.4 统计方法

无瘤生存时间定义为自患者手术日期到第一次临床确诊肿瘤复发的时间。总生存时间定义从患者手术日期至死亡时间。采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。运用Kaplan-Meier方法进行复发和总生存分析，Log-rank法检验有无统计学意义。两组之间16项临床病理指标的比较采用非参数检验、卡方检验、Fisher确切检验进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组胆管癌患者临床病理特征的比较

结石阳性组患者年龄25～77岁（中位年龄为54岁），结石阴性组患者年龄39～80岁（中位年龄为59.5岁）。两组间年龄差异有统计学意义（P= 0.034）。结石阳性组中女性病例比例以及临床症状阳性率均明显高于结石阴性组患者（P＜0.01）。

结石阳性组ALP，γ-GT以及CA19-9水平均明显高于结石阴性组（P＜0.01或P＜0.05）。而TBIL、ALT、AST以及甲胎蛋白在两组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。

两组病例在淋巴结转移、肿瘤子灶形成、周围神经侵犯、肿瘤TNM分期间存在明显差异（P＜0.05），结石阳性组病例更易发生淋巴结转移、子灶形成及周围神经侵犯，肿瘤TNM分期更晚，Ⅲ、Ⅳ期病例比例明显高于结石阴性组。而两组在血管侵犯、肿瘤大小方面无明显差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组肝内胆管细胞癌患者临床病理资料比较 例（%）

2.2 两组肝内胆管癌患者生存分析

结石阳性组的1，3和5年的无瘤生存率分别为19.8%、2.6%和0%，明显低于结石阴性组（46.9%、26.4%和20.9%，P＜0.01）。见图1。结石阳性组患者的1，3和5年总生存率分别为39.5%，7.9%和0%，亦明显低于结石阴性组患者（67.8%，38.0%，26.4%，P＜0.01）。见图2。

图1 两组胆管癌患者术后无瘤生存时间Kaplan-Meier曲线

图2 两组胆管癌患者术后总生存时间Kaplan-M eier曲线

3 讨论

在血液学检查中，两组患者血清TBIL、ALT、AST水平无明显差异。我们认为临床上结石阳性组的ICC患者就诊的主要原因为肝内肿瘤，而非胆道梗阻、肝功能损害等；且区别于HCC，ICC起源于胆管上皮细胞，肝细胞损害较HCC轻。而与胆管上皮细胞相关的ALP、γ-GT，在结石阳性组明显升高，差异有统计学意义。这是因结石导致反复的胆管炎所致。复旦大学一项研究根据多项指标提出了ICC复旦分期评分标准，其中经多因素分析发现ALP对预后有明显意义（P＜0.01）［5］。

ICC的诊断并无像甲胎蛋白之于HCC那样明确的肿瘤标志物，其中意义较大的是糖类抗原CA19-9。近几年多项研究显示CA19-9是ICC患者术后复发和生存的重要预后因素［5-7］，大样本研究显示CA19-9用于诊断ICC时敏感性和特异性为62%和63%［8］。Tamandl等［9］发现术前CA19-9大于100 U/mL的ICC患者术后复发较早。这些研究结果表明CA19-9对于ICC的临床诊断和预后判断有重要意义。本研究中结石阳性组患者血清CA19-9大于37 U/mL的比例明显高于结石阴性组，并与两组的预后呈负相关，与上述国外研究结果一致。

Shirai等［10］发现80%的ICC患者合并神经侵犯。肝十二指肠韧带及肝动脉和胆管周围有丰富的神经分布，因此毗邻肝十二指肠韧带的ICC更易发生周围神经侵犯。本研究中结石阳性组肿瘤神经侵犯概率更大，而由神经侵犯产生的神经性疼痛亦可能是结石阳性组临床表现阳性率高的一个重要原因。

ICC患者较HCC更容易发生淋巴结转移，然而是否行常规的淋巴结清扫尚有争议。一项对68例肿块型ICC患者的研究显示，36例行肝十二指肠韧带淋巴结清扫，余32例未行清扫，但结果显示在患者复发形式及时间、总生存时间方面两组无明显差异，认为对于肿块型ICC，若术中未发现有淋巴结转移，可不必行淋巴结切除［11］。Grobmyer等［12］认为真正的“隐性”淋巴结转移的概率很低，因此对ICC患者不必常规行淋巴结清扫术。由于ICC患者淋巴结的术前活检阳性率高达30%［13］，且淋巴结转移对预后有重要意义，因此更多学者认为有必要术中行淋巴结清扫［14-16］。对于ICC淋巴结清扫的范围并不像胆囊癌一样有确切的定论，Tsuji等［17］认为ICC肝外淋巴系统转移途径大多依次是肝十二指肠韧带内淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、胰腺后或肝总动脉旁淋巴结。然而常规淋巴结清扫的意义及必要性仍有待更多的大规模临床研究予以证实。

综上所述，本研究显示合并肝内胆管结石的ICC患者较无结石病例淋巴结转移率更高、易形成肿瘤子灶、TNM分期更晚，提示结石相关性ICC恶性程度高。多种因素导致合并肝内胆管结石的胆管癌患者术后无瘤生存时间及总生存时间明显低于结石阴性组，针对淋巴结转移对预后不良的影响，我们建议对合并肝内胆管结石的ICC患者应常规行肝十二指肠韧带内淋巴结清扫。

［1］ Aljiffry M，Abdulelah A，Walsh M，et al.Evidencebased approach to cholangiocarcinoma：a systematic review of the current literature［J］.J Am Coll Surg，2009，208（1）：134-147.

［2］ Shaib YH，Davila JA，McGlynn K，et al.Rising incidence of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States：a true increase？［J］.JHepatol，2004，40（3）：472-477.

［3］ Terada T，Nakanuma Y.Cell kinetic analyses and expression of carcinoembryonic antigen，carbohydrate antigen 19-9 and DU-PAN-2 in hyperplastic，pre-neoplastic and neoplastic lesions of intrahepatic bile ducts in livers with hepatoliths［J］.Virchows Arch A Pathol Anat His-topathol，1992，420（4）：327-335.

［4］ Edge SB，Compton CC.The American Joint Committee on Cancer：the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM［J］.Ann Surg Oncol，2010，17（6）：1471-1474.

［5］ JiangW，Zeng ZC，Tang ZY，et al.A prognostic scoring system based on clinical features of intrahepatic cholangiocarcinoma：the Fudan score［J］.Ann Oncol，2011，22（7）：1644-1652.

［6］ Cho SY，Park SJ，Kim SH，et al.Survival analysis of intrahepatic cholangiocarcinoma after resection［J］.Ann Surg Oncol，2010，17（7）：1823-1830.

［7］ Uchiyama K，Yamamoto M，Yamaue H，et al.Impact of nodal involvementon surgical outcomes of intrahepatic cholangiocarcinoma：amulticenter analysis by the Study Group for Hepatic Surgery of the Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2011，18（3）：443-452.

［8］ Bridgewater J，Galle PR，Khan SA，et al.Guidelines for the diagnosis andmanagementof intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.J Hepatol，2014，60（6）：1268-1289.

［9］ Tamandl D，Herberger B，Gruenberger B，et al.Influence of hepatic resection margin on recurrence and survival in intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2008，15（10）：2787-2794.

［10］ Shirai K，Ebata T，Oda K，et al.Perineural invasion is a prognostic factor in intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.World JSurg，2008，32（11）：2395-2402.

［11］ Shimada K，Sano T，Nara S，etal.Therapeutic value of lymph node dissection during hepatectomy in patients with intrahepatic cholangiocellular carcinoma with negative lymph node involvement［J］.Surgery，2009，145（4）：411-416.

［12］ Grobmyer SR，Wang L，Gonen M.Perihepatic lymph node assessment in patients undergoing partial hepatectomy formalignancy［J］.Ann Surg，2006，244（2）：260-264.

［13］ Nathan H，Aloia TA，Vauthey JN，et al.A proposed staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2009，16（1）：14-22.

［14］ Farges O，Fuks D，Le Treut YP.AJCC 7th edition of TNM staging accurately discriminates outcomes of patients with resectable intrahepatic cholangiocarcinoma：by the AFC-IHCC-2009 study group［J］.Cancer，2011，117（10）：2170-2177.

［15］ Chen LP，Li C，Wang C，et al.Predictive factors of recurrence for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma after hepatectomy［J］.Hepatogastroenterology，2012，59（118）：1765-1768.

［16］ Uenishi T，Nagano H，Marubashi S，et al.The long-term outcomes after curative resection formass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma associated with hepatitis C viral infection：amulticenter analysis by Osaka Hepatic Surgery Study Group［J］.J Surg Oncol，2014，110（2）：176-181.

［17］ Tsuji T，Hiraoka T，Kanemitsu K，et al.Lymphatic spreading pattern of intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.Surgery，2001，129（4）：401-407.

Analysis of clinicopathological and prognostic characteristics in hepatolithiasis-associated intrahepatic cholangiocarcinoma

SU Xin-cheng1，PANG Shu-jie1，YANG Ning1，XU Zhu-ding2，ZHANG Hai-bin1，FU Yong1，YANG Guang-shun1
（1.Department of Hepatic Surgery，Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai 200438；2.Department of General Surgery，PLA No.359 Hospital，Zhenjiang Jiangsu 212001，China）

Objective：To describe the difference between the hepatolithiasis（HL）-positive intrahepatic cholangiocarcinoma（ICC）and hepatolithiasis-negative intrahepatic cholangiocarcinoma，and examine the prognosis based on our data.M ethods：A total of296 patientswith ICC underwent the first curative resection were involved in our research，in whom 38 were with hepatolithiasis，the rest258 were without.Data of sixteen clinicopathological features，recurrence free survival（RFS）rate and overall survival（OS）rate were collected and examined retrospectively.Results：About the sixteen clinicopathological features，the age of the HL-associated ICC patients tend to be older and withmore female gender.The HL-positive group tends to have a higher level of CA19-9，ALP，r-GT.Meanwhile，the HL-positive ICC wasmore likely to be accompanied with satellite lesions，lymph nodemetastasis，nerve invasion.Moreover，the HL-positive ICC tends to have amore progressive TNM staging.The actual1-，3-，5-year recurrence free survival（RFS）rate in the HL-positive group was 19.8%，2.6%，0%and in the HL-negative group was 46.9%，26.4%，20.9%.The 1-，3-，and 5-year overall survival rate was 39.5%，7.9%，0%in the HL-positive group and in the HL-negative group was67.8%，38.0%，26.4%.Conclusion：The HL-positive ICC has amore pro-___gressive degree and a poorer prognosis compared with the HL-negative ICC.So that the HL-positive ICCwere prone to form the lymph node metastasis，and lymphadenectomy in the hepatoduodenal ligament was suggested.

intrahepatic cholangiocarcinoma；hepatolithiasis；survival

R735.8 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1671-7783（2015）03-0241-05

10.13312/j.issn.1671-7783.y150064

国家十二五艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项课题（2012ZX10002-017）

宿鑫成（1989—），男，硕士研究生；庞书杰（1989—），男，硕士研究生，本文并列第一作者；杨广顺（通讯作者），教授，博士生导师，E-mail：yanggs2015@sina.com

2015-03-25 ［编辑］陈海林