中国汉族女性血清脂联素水平与多囊卵巢综合征关系的Meta分析

金燕，王琨，刘珊珊，李芳红

（1.南京医科大学基础医学院病理学系，江苏南京210029；2.青岛市妇女儿童医院妇产科，山东青岛266034；3.青岛市妇女儿童医院检验科，山东青岛266034）

中国汉族女性血清脂联素水平与多囊卵巢综合征关系的Meta分析

金燕1，王琨2，刘珊珊3，李芳红1

（1.南京医科大学基础医学院病理学系，江苏南京210029；2.青岛市妇女儿童医院妇产科，山东青岛266034；3.青岛市妇女儿童医院检验科，山东青岛266034）

目的：综合评价中国汉族女性血清脂联素（adiponectin）水平与多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的相关性。方法：制定相关检索策略，检索2014年12月以前公开发表于中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国维普数据库、中国万方数据库、中国生物医学文献、PubMed、荷兰医学文摘（EMbase）等数据库中所有关于中国汉族女性脂联素与PCOS相关性的病例对照研究。按纳入排除标准筛选文献并评价纳入研究质量后，应用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果：共纳入17个病例对照研究，其中PCOS患者1 045例，对照组659例。Meta分析结果显示，PCOS组血清脂联素水平低于对照组（WMD=-4.10，95%CI=-5.79～-2.40，Z=4.73，P＜0.000 01）；正常体质量PCOS组脂联素水平低于正常体质量对照组（WMD=-2.00，95%CI=-2.28～-1.71，Z=13.79，P＜0.000 01）；超重/肥胖PCOS组血清脂联素水平低于正常体质量PCOS组（WMD=1.63，95%CI=0.91～2.36，Z=4.41，P＜0.000 1），也低于超重/肥胖对照组（WMD=-1.64，95%CI=-2.06～-1.22，Z=7.61，P＜0.000 01）。结论：中国汉族女性PCOS患者血清脂联素水平低，其可作为PCOS患者独立于超重/肥胖的一个影响因素。

脂联素；多囊卵巢综合征；Meta分析

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄女性常见的一种内分泌和代谢紊乱性疾病，发病率为5%～10%［1］，是致女性无排卵性不孕的主要原因，临床以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症、卵巢多囊样变为主要特征。PCOS与胰岛素抵抗、2型糖尿病和肥胖等代谢相关综合征的发生密切相关。脂联素是由脂肪细胞特异表达并分泌的一种多肽激素，其血清浓度与脂肪量呈负相关［2］。研究表明，脂联素具有抗炎、抗动脉粥样硬化和增加胰岛素敏感性等作用，其血清水平降低易致胰岛素抵抗。大量研究表明，低脂联素水平与PCOS的发生密切相关［3-7］，但也有一些研究认为脂联素与PCOS的发生无相关性［8-12］。目前，关于血清脂联素水平与PCOS的相关性研究很多，但各个研究结果间存在一定差异，可能是受单个研究易受样本量的局限以及研究方法与研究条件差异的影响。为此，本研究拟运用Meta分析的方法对我国汉族女性血清脂联素水平与PCOS关系作一系统分析，旨在探讨血清脂联素水平与PCOS发生的相关性，为早期诊断和筛查PCOS提供循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 检索策略

以中文关键词“脂联素”，“多囊卵巢综合征”联合检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国万方数据库、中国维普数据库、中国生物医学文献。以英文关键词“adiponectin”、“PCOS”、“China/Chinese”检索PubMed、EMbase数据库。检索时间为建库至2014年12月。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①国内公开发表、并提供原始数据的包含血清脂联素水平与PCOS关系的病例对照研究；②所有病例均有完整临床资料，病例组均为按2003年的鹿特丹标准确诊为PCOS患者，对照为无卵巢相关疾病的正常女性；③各文献研究的问题及研究方法相似；④ 血清脂联素检测方法均为酶联免疫吸附法（ELISA），结果以均数±标准差表示。

1.2.2 排除标准 ①未设立对照组；②脂联素检测方法为非ELISA法，如放射免疫测定法及阳性判断标准不一致者；③重复报告或资料雷同、质量较差等无法利用的文献；④动物研究或脂联素基因多态性研究、综述和摘要等。

1.3 文献筛选及资料提取

由2名研究者分别阅读文题和摘要对文献进行初筛，并从排除文献中随机抽取10%进行全文阅读，检查一致率，结果为100%。对初筛出的符合条件的文献阅读全文进行二次筛选，最终根据纳入与排除标准决定文献是否被纳入。从纳入文献中提取信息，包括文题、作者、发表年份、纳入病例一般临床资料、体质量指数（BMI）、血清脂联素水平。根据New Castle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价量表给出的条目对纳入研究进行风险偏倚评估。总分为9分。

1.4 统计分析

分析采用RevMan 5.0软件，以血清脂联素水平加权均数差（WMD）及其95%CI作为效应量表示结果。首先对纳入的原始文献进行异质性检验，根据异质性检验结果选择固定效应模型或随机效应模型。如果P＞0.1，可认为多个独立研究具有同质性，选择固定效应模型分析。如果P＜0.1，可认为多个研究有异质性，使用敏感性分析或分层分析等异质性处理方法，使之达到同质后，再使用固定效应模型。若经异质性分析和处理后，多个独立研究的结果仍然不具有同质性时，则选择随机效应模型分析。Meta分析结果以森林图展示，并以漏斗图来估计发表偏倚是否存在。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得中文文献146篇，英文文献23篇，阅读题名、摘要，排除重复发表、非病例对照研究、综述、无对照组，共纳入22篇文献，其中2篇数据不足，3篇检测方法不符合要求，最终纳入17篇［13-29］。累计病例数1 045例，其中超重/肥胖型PCOS（BMI≥25 kg/m2）为338例。对照组为659例。纳入研究均为病例 对照研究，其中12个研究根据BMI的大小进行了分组。各纳入研究的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入文献病例基本特征及质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 脂联素与PCOS关系 纳入的17篇文献中有6篇报道了未对BMI进行分组分析时的血清脂联素水平与PCOS关系，异质性检验结果显示各研究间有异质性（I2=96%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，PCOS组脂联素水平明显低于对照组（WMD=-4.10，95%CI= -5.79～-2.40，Z=4.73，P＜0.000 01），差异有统计学意义，见图1。

2.2.2 BMI对PCOS患者血清脂联素的影响

2.2.2.1 脂联素与正常体质量PCOS的关系 纳入的17篇文献中9篇对正常体质量PCOS患者（BMI＜25 kg/m2）的血清脂联素水平进行了分析，结果显示各研究间无异质性（I2=31%，P=0.17），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，正常体质量PCOS患者血清脂联素水平低于正常体质量对照组（WMD=-2.00，95%CI=-2.28～-1.71，Z= 13.79，P＜0.000 01），差异有统计学意义，见图2。

图1 PCOS组与对照组血清脂联素的M eta分析

2.2.2.2 脂联素与超重/肥胖型PCOS的关系 纳入的17篇文献中有12篇对PCOS患者按BMI分为超重/肥胖PCOS组（BMI≥25 kg/m2）和正常体质量PCOS组（BMI＜25 kg/m2），对纳入的12篇文献进行异质性检验发现，各研究间有异质性（I2=93%，P＜0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，超重/肥胖PCOS组血清脂联素水平低于正常体质量PCOS组（WMD=1.63，95%CI=0.91～2.36，Z=4.41，P＜0.000 1），差异有统计学意义，见图3。

图2 正常体质量PCOS组与正常体质量对照组血清脂联素水平的M eta分析

同样，纳入的17篇文献中有9篇分别对PCOS及对照组进行了BMI分组，其中超重/肥胖PCOS患者206例，超重/肥胖对照组155例。经过对纳入的9篇文献进行异质性检验发现，各研究间有异质性（I2=57%，P=0.02），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，超重/肥胖PCOS组血清脂联素水平低于超重/肥胖对照组（WMD=-1.64，95% CI=-2.06～-1.22，Z=7.61，P＜0.000 01），差异有统计学意义，见图4。

图3 不同BM IPCOS组间血清脂联素水平的M eta分析

2.3 发表偏倚分析

在17篇研究中，对4组分析利用漏斗图法（funnel plots）绘制漏斗图发现，基本呈倒置对称的漏斗形，提示无明显发表性偏倚。见图5。

3 讨论

PCOS临床主要表现为月经稀发、闭经或不规则阴道出血、不孕、多毛、肥胖、单侧或双侧卵巢呈多囊性改变和一些激素水平的改变等，是女性常见的内分泌及生殖功能障碍性疾病。目前，PCOS的发病机制尚不清楚，多数研究认为患者存在下丘脑 垂体 卵巢性腺轴功能调节障碍，涉及多种内分泌生物分子的表达和代谢异常。脂联素是脂肪组织特异分泌的一种蛋白，具有抗炎、抗动脉粥样硬化和增加胰岛素敏感性等作用，与PCOS的临床症状及远期并发症的发生密切相关。本研究共纳入17篇文献研究中国汉族女性血清脂联素水平与PCOS间的相互关系，累计病例数1 045例，对照组659例。其中部分研究按BMI进一步分层分析脂联素是否作为一个独立因素参与PCOS的发生。结果显示，PCOS组脂联素水平低于对照组，正常体质量PCOS组脂联素水平低于正常体质量对照组，超重/肥胖PCOS组脂联素水平既低于正常体质量PCOS组也低于超重/肥胖对照组，提示低脂联素血症与PCOS的发生密切相关，且部分降低效应与超重/肥胖无关。

胰岛素抵抗是PCOS的重要发病基础，而脂联素具有独特的胰岛素增敏作用，因此，血清脂联素水平降低可能是PCOS患者胰岛素抵抗程度增加的原因之一。Kubota等［30］在动物实验中证实脂联素能拮抗胰岛素抵抗，补充外源性脂联素可减轻胰岛素抵抗。另外，Yamauchi［31］和Berg［32］等发现用罗格列酮治疗胰岛素抵抗小鼠后，脂联素水平随着胰岛素抵抗的改善相应地升高。但是，PCOS的病因至今尚未完全阐明，IR也并非唯一的发病机制。研究发现，炎症也参与PCOS的发病过程［22］，而脂联素具有抗炎功能。综上所述，脂联素通过调节胰岛素的敏感性及炎症反应来影响PCOS的发病进程。50%～60%PCOS患者伴有肥胖，而肥胖是目前代谢综合征在世界范围内广泛增加的根本原因。PCOS患者血清脂联素水平随BMI的增加而降低。Mannera。s-Holm等［33］研究认为脂肪细胞体积增大、血清脂联素降低、腰围增粗是PCOS患者发生胰岛素抵抗的主要原因。本研究结果显示，PCOS患者中无论是超重/肥胖还是正常体质量者，脂联素水平均降低，尤以超重/肥胖者更为明显，与Carmina等［6］研究结果一致。Toulis等［34］发现BMI经校正后，PCOS患者的血清脂联素水平仍低。本Meta分析印证了上述研究，但由于纳入本研究的各文献间可能存在研究设计、研究方法等因素差异而导致结果存在一定的异质性。入选本Meta分析的各研究间存在以下缺陷：① 纳入文献皆为病例对照研究，缺乏脂联素与PCOS相关的前瞻性研究；②研究发现，高分子形式脂联素可能对PCOS患者的胰岛素抵抗更为敏感［35］，而我们所用大部分研究仅仅检测了血清总脂联素水平，并未对脂联素不同结构形式作出分层分析；③检测方法虽然均为ELISA法，但由于各研究采用的试剂盒来源不同，可能会造成测定结果的偏差。

图4 超重/肥胖型PCOS组与超重/肥胖对照组血清脂联素的M eta分析

图5 脂联素与PCOS的倒置漏斗图

本研究揭示了中国汉族女性血清脂联素水平与PCOS存在相关性，脂联素水平下降可作为独立于BMI的影响因子参与PCOS发生。脂联素可作为早期预测、诊断甚至干预PCOS的发生发展的标志物。

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M eta-analysis on the association of serum adiponectin level and polycystic ovarian syndrome risk in Chinese Han women

JIN Yan1，WANG Kun2，LIU Shan-shan3，LIFang-hong1
（1.Department of Pathology，School of Basic Medical Sciences，Nanjing Medical University，Nanjing Jiangsu 210029；2.Department of Obstetrics and Gynecology，QingdaoWomen and Children′s Hospital，Qingdao Shandong 266034；3.Departmentof Clinical Laboratory，Qingdao Women and Children′s Hospital，Qingdao Shandong 266034，China）

Objective：To evaluate the association of serum adiponectin concentrations with polycystic ovarian syndrome（PCOS）in Chinese Han women.M ethods：By formulating the retrieval strategy，papers related to the association of serum adiponectin concentrations with PCOS in Chinese Han women published before the December in 2014 were retrieved from CNKI，VIP，Wanfang，CBM，PubMed，EMbase and so on.The paper screened was based on the inclusion/exclusion criteria.RevMan 5.0 software was used for the Meta-analysis.Results：Seventeen studieswere included，with 1 045 cases of PCOSand 659 non-PCOS subjects.Meta-analysis results showed that（1）Patientswith PCOShad lower serum adiponectin concentrations than the control group（WMD=-4.10，95%CI=-5.79--2.40，Z=4.73，P＜0.000 01）；（2）the PCOS patientswith normalweight（BMI＜25 kg/m2）had lower serum adiponectin concentrations than normalweight control group（WMD=-2.00，95%CI=-2.28--1.71，Z=13.79，P＜0.000 01）；（3）the overweight/obesity PCOSpatients（BMI≥25 kg/m2）had lower serum adiponectin levels than both the normal weight PCOS group（WMD=1.63，95%CI=0.91-2.36，Z=4.41，P＜0.000 1），and the over weight/obesity control group（WMD=-1.64，95%CI=-2.06--1.22，Z=7.61，P＜0.000 01），respectively.Conclusion：Adiponectin concentration was significantly lower in Chinese Han women with PCOS，which might be used as an independent factor of overweight/obesity for PCOS.

adiponectin；polycystic ovarian syndrome；Meta-analysis

R737.31 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1671-7783（2015）03-0229-07

10.13312/j.issn.1671-7783.y150058

国家自然科学基金资助项目（81372798）

金燕（1985—），女，硕士研究生；李芳红（通讯作者），教授，医学博士，硕士生导师，E-mail：fli@njmu.edu.cn

2015-03-24 ［编辑］刘星星