SLC26蛋白家族成员功能及意义的研究进展

冉丽丹 蔡孝莉 刘雪梅 文国容 金 海 庹必光▲

1.遵义医学院，贵州遵义 563000；2.遵义医学院附属医院消化内科，贵州遵义 563000

近年来诸多研究发现离子通道蛋白可通过调节细胞膜电位、改变细胞形态、细胞内外离子浓度差及pH值的变化、改变表达部位及功能活性等参与调节肿瘤的血管形成、增殖、转移及凋亡等，为探究肿瘤发生机制、预防及治疗提供了新的思路[1-3]。SLC26是既SLC4蛋白家族后发现的另一组阴离子蛋白家族，其结构复杂，生理功能多样，目前发现其家庭成员有11个[4]。研究发现，该家族成员基因突变与先天性营养不良、先天性氯化物腹泻、先天性耳聋等疾病密切相关[5-7]。本文就SLC26蛋白家族的结构功能、各家族成员及其主要功能、相关调节因素及其与相关疾病的关系等作一浅述。

1 SLC26家族蛋白结构与功能

研究发现SLC26成员共有11个，但推测SLC26A10可能是一个假基因[4]。SLC26家族蛋白是由700～1000个氨基酸组成，家族成员之间存在21%～43%的氨基酸同源性[8]，多肽性特征在N末端细胞质结构域，有10～14个疏水跨膜结构域[9]和胞质C-末端的硫酸盐转运蛋白、抗σ因子（STAS）结构域[8]。SLC26基因家族编码多种阴离子交换剂和阴离子通道，运送各种阴离子，包括氯离子、、硫酸盐、草酸盐、I-和甲酸盐[10]。海洋细菌的SLC26家族可能运输的相关SulP蛋白质，其提供的硫酸盐成分可用于抗生素生物合成。SLC26蛋白家族的功能特点与ClC家族相似[11]。哺乳动物的SLC26阴离子蛋白家族存在二聚体，其结构的装配能够影响其生理功能[4]。SLC26家族成员在组织器官中特异性表达并赋予其特异功能，其特异性表达发生变化、蛋白部位迁移、基因缺失都能引起细胞内外离子流的改变，从而导致组织器官功能的变化。

2 SLC26家族成员及其主要功能

2.1 SLC26A1和SLCA6A2可作为转运蛋白

SLC26家族中SLC26A1和SLCA6A2是最亲密的成员，SLC26A1作为SLC26阴离子蛋白家族的第1个成员，早在1985年Meier等[12]在人类肝脏和肾脏组织中检测到，在其他组织也有少量表达，如胰腺和睾丸组织[13-14]，SLC26A1的主要生理功能是作为转运蛋白[15]，也能运输少量的氯离子[12]。 有报道称SLC26A1转运草酸盐和转运硫酸盐具有相似性[16-17]，但其具体机制尚不清楚。SLC26A1通过介导细胞外的卤化物和调节细胞外pH能够增强对的摄取，表明其生理功能不是作为交换器功能[17]。Hastbacka等[18]最初发现SLC26A2蛋白，后续在大多数上皮组织和结缔组织中均被检测到，尤其是在肋软骨和小肠组织中有高度表达，由于与SLC26A1在结构上相似性高，故其生理功能与SLC26A1也十分相似，可作为运输，SLC26A2在蛋白多糖合成时可提供硫酸盐，发挥对蛋白多糖进行硫酸化的作用，这一作用对软骨发育十分重要[19]。SLC26A11在上皮组织中广泛表达，其主要参与介导转运功能[20]。但目前相关研究甚少，具体生理机制仍待一步研究。

2.2 SLC26A3、SLC26A4、SLC26A6可作为阴离子交换器

SLC26阴离子蛋白家族成员中发挥阴离子交换器 的 有 SLC26A3、SLC26A4、SLC26A6 及 SLC26A8。SLC26A3和SLC26A6多在上皮组织的管腔膜上表达，SLC26A6是一种由738个氨基酸残基组成的跨膜蛋白，编码SLC26A6的基因位于第3号常染色体短臂上（3p21.3），含有20个外显子[21]。有研究表明SLC26A6表达具有明显的组织特异性，其结构功能与SLC26A3存在相似性，参与Cl-的吸收及的分泌[22]。宋莹等[23]实验发现尽管在胰腺导管上皮细胞腔面膜管SLC26A3和SLC26A6均表达，其介导的细胞内Cl-和细胞外的跨膜交换比例是不同的。一般认为，SLC26A3介导2Cl-/1交换，而SLC26A6介导1Cl-/交换[24]。SLC26A4在甲状腺滤泡膜、内耳、肾皮质集合管以及唾液腺上有高度表达[25]，参与I-转运以及交换。在肾上腺组织上表达的SLC26A4参与调节醛固酮的分泌[26]。SLC26A8在睾丸组织特异性表达，据最新报道[27]其在男性生殖系统中作为一种阴离子交换剂参与调节氯离子、硫酸盐、草酸的运输，从而对男性生殖系统功能发挥一定的调节作用。

2.3 SLC26A7、SLC26A9和SLC26A5可作为阴离子通道蛋白

SLC26家族中可作为阴离子通道蛋白的成员包括SLC26A7和SLC26A9，SLC26A7在肾脏、内皮小静脉组织中有高度表达[28]。Lin等[29]研究报道，SLC26A9在正常胃黏膜上皮组织、肺组织中有高度表达。曾有报道称，这两种蛋白在非洲爪蟾卵母细胞中参与氯离子、硫酸及草酸的运输[30]。SLC26A7位于人类第8号染色体上，其完整的序列为1971 bp，含656个氨基酸。SLC26A7与SLC26A2、SLC26A3有50%以上的相似性[30]，但其生理功能却不同。SLC26A7可作为选择性的氯离子通道，曾报道其在肾脏组织通过介导氯离子、硫酸盐、草酸盐的转运从而参与肾脏电解质平衡的调节[10]。在爪蟾卵母细胞和HEK细胞实验中发现SLC26A7作为高选择性的氯离子通道是以最小的来参与[31]，但其具体的生理功能机制有待进一步研究证实。SLC26A9位于人类1号染色体上的1q31~32，其完整的cDNA序列包括2373 bp，编码791个氨基酸的蛋白质。SLC26A9有两个糖基化位点Asn153和Asn156。Profile Scan分析SLC26A9序列揭示其结构存在 ST（AA187~497）和 STAS（AA520~733）两个结构域[30]。小鼠的SLC26A9和人类SLC26A9的C端均存在Ⅰ型的PDZ蛋白结构域。SLC26A9的C-端由与PDZ蛋白相互作用的序列构成，其在胞内蛋白N末端结构域和胞外C-末端结构域含有9个跨膜结构[30]。SLC26A9在组织特异性表达，其生理功能十分复杂，推测SLC26A9的主要生理功能模式有交换器、氯离子通道、钠氯共转运体三种[32]，这三种生理功能在特定组织中发挥的具体功能仍需要进一步探索研究。既往研究表明在哺乳动物SLC26A5不发挥转运蛋白的功能，而是作为分子“马达”[33]，但最新研究发现其仍转运蛋白，只是相对于其他家族蛋白，作为一种相对较弱的逆向转运蛋白[33-34]。

3 参与SLC26蛋白家族成员的调节因素

多种机制可参与SLC26蛋白家族的成员表达及功能变化的调节，如转录、蛋白质运输、蛋白质的翻译、激素及炎症因子的激活[35]等机制。Lee等[36]研究表明甲状腺激素能够调节SLC26A1的表达。胃乐散能上调CFTR、SLC26A3及SLC26A6的表达[37]。研究表明，胃、十二指肠上皮细胞与分泌有关的转运蛋白主要是CFTR和SLC26Ax家族，其中CFTR对胃、十二指肠上皮细胞的分泌起着重要的作用[37]。文献报道，SLC26A3、SLC26A6与囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）相互绑定、相互作用，其主要通过SLC26A3、SLC26A6的STAS结构域与CFTR的R区绑定[38]。SLC26A4、SLC26A5也受甲状腺激素的调节[39]，SLC26A4影响醛固酮分泌的同时也受其调节。在大肠埃希菌感染后以及生理炎症时能减少SLC26A3的表达，然而感染幽门螺杆菌后却能诱导SLC26A9表达[34]。SLC26A9的活性能被WNK1、WNK3及WNK4抑制[40]。研究表明SLC26A9结构功能主要与囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）相关，主要通过位于C-末端STAS结构域与CFTR的R区域链接绑定，相互作用[41]。有学者研究发现，CFTR与SLC26A9之间作用关系存在争议，两者之间相互抑制还是相互协同仍需进一步探究[42-43]。张阳阳等[44]实验证实，SLC26A9作为MIR-378的靶基因，受其下调，MicroRNA可能参与血管的生成、细胞增殖及凋亡从而与肿瘤的发生、发展密切相关，推测SLC26A9蛋白结构功能的变化可能参与人类某些疾病的发生。

4 SLC26家族蛋白与人类疾病的相关性

目前离子通道蛋白在人类疾病的发病机制上发挥重要的角色，通过基因多态性分析尚未发现SLC26A1突变引起的疾病，但是在敲出了SLC26A1基因的SLC26A1-/-小鼠中，发现有低硫酸盐血症或者高硫酸血症以及尿路结石、高草酸尿症[10]。目前已知先天性营养发育不良系 SLC26A2基因突变所致[45]，SLC26A3基因突变导致先天性氯化物腹泻[6]。SLC26A4是大前庭水管综合征的致病基因，也是中国第2位耳聋基因[46]，推测可能是SLC26A4基因突变导致前庭水管或内淋巴囊扩大所致[47]。SLC26A4基因突变可诱发Pendred病以及DFNB4疾病[7]。SLC26A5基因缺失突变可导致人类非综合征耳聋[21]。研究发现SLC26A8功能受损，能够导致男性勃起功能障碍，影响男性生育能力[48]。最新研究发现，SLC26A9基因缺失能够导致十二指肠黏膜近端碳酸氢盐分泌和流体吸收的改变，从而打破HCO3-分泌的动态平衡，影响胃内黏液屏障在保护胃黏膜免受胃酸损害的过程中发挥的作用[49]。有研究发现，在SLC26A9基因敲除的小鼠上表现出一系列与胃癌发生相关的病理变化：如泌酸腺体萎缩、壁细胞大量减少、H+/K+-ATPase表达下降等一系列的癌前病理变化，进而增加演变为胃癌的形态学表现的危险[50]。SLC26A9参与调节人类多种生理机制，如在肾脏组织中参与调节肾血管血压[51]，为治疗高血压提供新的方向，在呼吸系统疾病中，SLC26A9基因的表达与支气管哮喘密切相关[52]。

5 小结与展望

SLC26阴离子蛋白家族结构的复杂性决定了生理功能的多样性，参与体内多种阴离子的运输转运功能，其家族成员多，表达及结构功能不尽相同，可作为转运蛋白、阴离子交换器、阴离子通道蛋白等在组织上特异性表达并发挥其功能，其表达及功能变化受多种机制调节。研究发现SLC26家族蛋白与人类先天性营养不良、先天性氯化物腹泻、先天性耳聋及胃癌等疾病的发生、发展有关，但具体机制有待进一步深入研究。期待通过对SLC26蛋白家族成员的深入研究，为探索人类相关疾病的发病机制提供新的思路，对治愈人类疾病提供新的靶点。

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