他克莫司联合小剂量泼尼松龙治疗特发性膜性肾病的临床疗效观察

2015-08-01魏林傅奕李亚宁王水华吴兆东

当代医学 2015年35期

魏林傅奕李亚宁王水华吴兆东

魏林傅奕李亚宁王水华吴兆东

目的探讨他克莫司联合小剂量泼尼松龙治疗特发性膜性肾病的临床疗效。方法选取经肾穿刺确诊为膜性肾病，同时排除继发性肾脏病患者20例，根据不同的治疗方法随机均分他克莫司组和三联组（n=10），他克莫司组采用他克莫司联合小剂量泼尼松龙治疗，三联组采用“地塞米松+盐酸氮芥+降纤酶”治疗。观察2组患者治疗前、治疗后1、6个月24h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清总胆固醇、甘油三酯、血清谷丙转氨酶、血清谷草转氨酶、血肌酐的变化。结果他克莫司组和三联组均未出现复发和反复的患者；他克莫司组治疗后1、6个月总有效率均明显高于三联组（70%、80% vs 40%、50%），差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论他克莫司联合小剂量泼尼松龙治疗特发性膜性肾病，可明显地缓解病情，是治疗特发性膜性肾病较为有效的方法。

膜性肾病；他克莫司；泼尼松龙；小剂量；疗效

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)病因及发病机制不清，好发于成年人，尤其是中老年男性，临床多表现为大量蛋白尿和肾病综合征，部分患者可伴有镜下血尿、高血压，治疗较为困难，属于较为难治的肾小球疾病[1]。本研究选取20例患者，随机应用两种不同的治疗方案，并探讨其治疗机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择 2011年1月～2013年7月九江市中医院肾科收住的膜性肾病患者20例，年龄18～57岁，平均（31.99±10.48）岁；其中男12例，女8例。14例患者伴高脂血症，16例患者伴中度至高度水肿。将20例患者随机分为他克莫司组和盐酸“三联”组，每组10例。他克莫司组10例，其中男5例，女5例，平均年龄（31.55±10.28），病程1～6个月；盐酸“三联”组10例，其中男7例，女3例，平均年龄（32.00±10.21）岁，病程1～6个月。2组患者在性别、年龄、病程及病情等方面比较差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法他克莫司组患者采用他克莫司胶囊（普乐可复1mg/粒，安斯泰来制药（中国）有限公司），起始口服剂量0.1mg/(kg·d)，连用6个月。3d后检测血药物质量浓度，间隔1个月检测他克莫司浓度，且维持血药质量浓度5～8μg/L。泼尼松龙（5mg/粒，广东南国药业），初始剂量0.5mg/(kg·d)，如肾病综合征缓解，原方案治疗继续2周后激素减量，若肾病综合征不缓解，继续原方案治疗3个月后减为0.3～0.4mg/(kg·d)；再治疗3个月后如无效则终止治疗。

三联组采用地塞米松、盐酸氮芥、降纤酶三药联合使用，具体治疗方案如下：(1)地塞米松1～1.5mg/(kg·d)(不超过60mg/d)加入10%葡萄糖250mL，静滴，1次/d，共4d；(2)盐酸氮芥0.08mg/(kg·d)(不超过5mg/d)静脉推注，1次/d，共4d；(3)降纤酶0.05～0.1U/(kg·d)(不超过5U/d)+10%葡萄糖250mL静脉点滴，1次/d，共4d；(4)配合止吐、升白细胞、补钙等对症治疗。连续4d为1个疗程，常规使用2个疗程，疗程之间间隔8～14d，2个疗程之间、之后予强的松20mg，每天1次维持同时逐渐减量，视患者情况间隔4～13周再重复上述治疗；如果病情缓解，则依次间隔1、3、6、12个月再巩固治疗4次，每次治疗1个疗程即可，疗程间期以强的松维持[第1周0.4mg/ (kg·d)，以后每周减服0.1mg/(kg·d)，4周后停服]。

1.3 观察项目

1.4 疗效评价标准［2-3］完全缓解：尿蛋白(proteinuria)＜0.3g/24h，间隔至少1～2周达到正常，血清白蛋白正常，肾功能正常；部分缓解：维持在0.3～2g/24h的蛋白尿或原有水平下降50%以上，ALB≥30g/L，肾功能稳定；无效：实验室指标改善不明显或有所恶化。总有效率＝（完全缓解例数＋部分缓解例数）／治疗总例数×100%。

1.5 统计学方法本研究数据采用SPSS 17.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；计量资料采用“x±s”表示，计量资料若符合正态分布则采用t检验，如果不符合正态分布，则采用Wilcoxon秩和检验。假设检验统一使用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗效果比较见表1。

表1 2组患者治疗效果比较(n)

2.2 2组患者实验室指标的变化见表2。

2.3 不良反应他克莫司组出现了不良反应2例（20%），其中继发高血糖1例，腹泻1例。三联组出现了不良反应6例（60%），其中转氨酶升高4例，胃肠道反应2例。2组患者经给予对症处理后病情均获得控制，且退出治疗。他克莫司组不良反应发生率与三联组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

特发性膜性肾病好发于成年男性，大约50%持续大量蛋白尿的患者在多年后最终进展至终末期肾病。医学界对于MN的治疗一直存在很大争议，国内外尚无统一有效的治疗方[4]。

他克莫司为大环内酯类药物，其有较强的免疫抑制作用。他克莫司的作用机制是通过与内源性细胞内受体(胞浆结合蛋白12-FKBPl2)结合成复合物，该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，抑制了胞浆内磷酸酶神经钙蛋白的活性，阻断了IL-2转录，抑制了T细胞活化及TH细胞依赖性的B细胞增殖，以及淋巴因子的生成，从而发挥强大的免疫抑制作用[5]。“地塞米松+盐酸氮芥+降纤酶”组成的“三联”疗法为本院的经典治疗方案，对于多数难治性肾病综合征具有明显的疗效。盐酸氮芥的作用机制是通过显著抑制具有分泌免疫球蛋白作用的B细胞的增殖及分化，减少炎性介质的释放，并抑制细胞纤维化的进程[6]，地塞米松具有抗炎和抗免疫作用小剂量时可以减轻炎症反应，大剂量时抑制抗体的产生，促进其分解，从而抑制抗原抗体反应。降纤酶具有强抗凝作用，可以减少肾小球毛细血管袢内节段性凝血[7]，减缓肾小球局灶、节段硬化的进展[8]。

本研究通过临床对照试验，结果显示他克莫司联合泼尼松龙可以有效的治疗特发性膜性肾病，降低蛋白尿，稳定肾功能。

综上所述，他克莫司是治疗膜性肾病更为理想的选择，从而推广其在临床的运用。