IGF-I在先天性心脏病并不同程度肺动脉高压的表达

陶丽军

IGF-I在先天性心脏病并不同程度肺动脉高压的表达

陶丽军

目的 探讨胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-I)与先天性心脏病(CHD)合并不同程度肺动脉高压(PAH)的关系。方法 选择152例CHD患者。152例患者按照肺动脉平均压(mPAP)分为4组：CHD无PAH组(PAH-0组)48例；合并轻度PAH组(PAH-I组)32例；合并中度PAH组(PAH-Ⅱ组)38例；合并重度PAH组(PAH-Ⅲ组)34例。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)测定4组患者在介入封堵术前血清游离IGF-I水平。结果 PAH-I组和PAH-Ⅱ组血清IGF-I水平(150.67±23.00)ng/mL、(145.87±25.19)ng/mL高于PAH-0组(129.31±29.69)ng/mL，差异有统计学意义(P＜0.05)；PAH-Ⅲ组血清IGF-I水平(130.31±28.66)ng/mL与PAH-0组(129.31±29.69)ng/mL比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论 血清IGF-I水平随着PAH病情的加重呈现先上升后下降的趋势，对CHD手术预期治疗效果评估有一定的参考意义，但IGF-I水平指标还不足以单独用来评估CHD合并PAH程度。

先天性心脏病；肺动脉高压；胰岛素样生长因子Ⅰ

肺动脉高压(PAH)是一种由肺小动脉病理改变引起的以肺血管阻力持续增加，肺动脉压力升高为特征的临床病理生理综合征[1-2]。胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-I)属于胰岛素样生长因子家族(IGFs)，目前已经明确IGF-I有促进肺动脉血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖等作用，但是其研究对象以动物和细胞实验为主，而且研究集中在肺源性PAH。先天性心脏病(CHD)是先天性畸形中最常见的一类疾病，若长时间未得到及时有效治疗，容易发生PAH，CHD诱发PAH的病理过程总的可以分为动力型肺血管阻力增加以及肺血管结构重建两种[3]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年7月～2014年6月山东省乐陵市中医院心内科收治的152例CHD患者。排除标准[3]：特发性PAH(IPAH)，遗传性PAH(FPAH)，药物和毒物相关性PAH，非CHD引起的疾病相关性PAH(APAH)，新生儿持续性PAH，肺部疾病和(或)低氧相关性PAH，慢性血栓栓塞性PAH，原因不明和(或)多种因素所致的PAH，有高血压、肝肾功能异常以及有内分泌系统疾病。152例中，男80例，女72例，年龄6～66岁，平均（28.76±5.67）；其中室间隔缺损(VSD)58例，房间隔缺损(ASD)64例，动脉导管未闭(PDA)30例。152例CHD患者经右心导管检查测定肺动脉收缩压、舒张压以及肺动脉平均压(mPAP)后，按照mPAP分为4组：CHD无PAH组(mPAP＜25mmHg)48例(PAH-0组)；合并轻度PAH组(25mmHg≤mPAP＜35 mmHg)32例(PAH-I组)；合并中度PAH组(35mmHg≤mPAP＜45mmHg)38例(PAH-Ⅱ组)；合并重度PAH 组(mPAP≥45mmHg)34例(PAH-Ⅲ组)。

1.2 方法

1.2.1 右心导管检查 选择从右股静脉插管，年龄小于10岁患者采用全身麻醉，超过10岁患者在局麻下进行手术，在导管插入静脉后给予肝素以防凝血，经导管采集血样并测定和记录各种指标：右心房、右心室以及肺主动脉收缩、舒张以及平均压力，肺循环与体循环血流量，心室或心房分流量，全肺阻力等。

1.2.2 IGF-I测定方法 CHD各组患者均在封堵术前当天的清晨采血，采用人IGF-I酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒测定，严格按照典型的夹心法ELISA试剂盒说明书进行测定，全部标本均在同一批次中测定，并且全部标本平行测定两次。

1.3 统计学方法 应用SPSS17.0进行统计学分析。符合正态分布和方差齐性的前提下多组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)，多重比较采用Scheffe法。若方差不齐，则对数转换后再进行方差分析，若差异有统计学意义，再应用Scheffe法进行组间比较，若对数转换后仍不满足方差分析的条件，则用多个相关样本的非参数检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

PAH-I组和PAH-Ⅱ组血清IGF-I水平(150.67±23.00) ng/mL、(145.87±25.19)ng/mL高于 PAH-0组(129.31±29.69)ng/mL，差异有统计学意义（P＜0.05）；PAH-Ⅲ组IGF-I水平(130.31±28.66)ng/mL与PAH-0组比较(129.31±29.69)ng/mL，差异无统计学意义(P=0.069)。血清IGF-I水平随着PAH病情的加重呈现先上升后下降的趋势。经正态检验，肺动脉阻力不符合正态分布，经对数转换后仍然不符合正态分布，故使用非参数检验的方法统计检验，使用Friedman检验比较了不同组间肺动脉阻力情况，各组的平均秩次分别为1.29、2.08、2.96、3.67(χ2=23.466，P＜0.05)，可认为4组肺动脉阻力差异有统计学意义(P＜0.05)，逐步上升。PDA、ASD、VSD合并PAH患者血清IGF-I水平之间差异无统计学意义。见表1～3。

表1 先天性心脏病合并不同程度肺动脉高压各组IGF-I值(x±s)

表2 先天性心脏病合并不同程度肺动脉高压各组统计分析

表3 各组肺动脉阻力统计分析

3 讨论

IGF-I在胚胎发育、创伤修复和肿瘤生长等过程中的均起到重要调节作用，是一种作用广泛的生长因子，可促进细胞增殖、分化和抑制凋亡，对肺VSMC等也起到类似作用，包括VSMC的增殖、肺血管重构等[4]。IGF-I发挥病理生理作用，必须同IGF结合蛋白解离，所以游离IGF-I水平的测定更有意义。本研究分析CHD-PAH患者PAH严重程度与人血清IGF-I水平的关系，并且测定的是直接发挥病理生理活性的游离IGF-I水平。结果显示，血清IGF-I水平随着CHD-PAH的严重程度加重，呈先升高后降低的趋势。CHD-PAH主要因为长期的左向右分流导致肺小动脉病理改变，从而导致肺动脉阻力持续升高。本研究结果显示，各组随着平均PAH的升高，肺动脉阻力相应升高，所以其肺血管病变也是逐步加重。同时，PAH-Ⅲ组、PAH-Ⅱ组IGF-I水平相对于PAH-I组要低，但由于标本量因素无法统计出两者之间的差异。Heath与Edwards发现并对PAH患者的丛状病变进行了分级，Ⅰ～Ⅲ级为血管中层增生，内膜改变，而Ⅳ～Ⅵ级增生减少，主要是内膜纤维变性致区域性血管阻塞，血管扩张性病变，坏死性动脉炎等病理结构改变[5]。结合本试验结果，考虑轻中度病变时血管增殖跃，IGF-I水平升高，进展到重度PAH时，则增殖减少，血管坏死，栓塞病变等增多，所以反而下降。如果重度PAH患者IGF-I明显降低，提示其可能预后不良。本研究结果显示，血清IGF-I可以作为评价介入封堵术预期治疗效果的一个参考指标。CHD-PAH患者血清IGF-I升高的原因，与文献[6]中CHD-PAH患者血清VEGF升高的原因类似，包括肺动脉局部相对缺血低氧、剪切应力损伤，另外还包括心脏负荷的增加和肺动脉局部相对缺血缺氧对IGF-I的影响。剪切应力与机械张力，会影响IGF-I表达水平。文献报道，肺动脉VSMC在机械牵拉作用力下，其IGF-ImRNA水平升高[7]。心脏负荷的增加可能是血清IGF-I水平升高的原因，IGF-I水平升高促进了血管重构、血管内皮细胞及VSMC的增殖与迁移血管细胞外基质(ECM)的合成；同时IGF-I还参与了右心室肥厚的形成，逐步诱发心力衰竭；IGF-I及其受体还有抗凋亡作用，打破了肺血管凋亡与增殖的平衡。最近Plutanu等[8]研究发现，IGF-I可以调控肺动脉平滑肌细胞Ca(v)3.1T型钙通道，加入IGF-I培养的细胞Ca(v)3.1T型钙通道mRNA表达上调，Ca2+通过Ca(v)3.1T型钙通道内流激活有丝分裂信号级联反应是血管重构的重要因素。总之,血清IGF-I水平随着PAH病情的加重呈现先上升后下降的趋势，对CHD手术预期治疗效果评估有一定的参考意义，但IGF-I水平指标还不足以单独用来评估CHD合并PAH程度。

[1] 欧阳翠微，吴宗霞，陈东明.CT肺动脉成像及心脏超声对慢性肺动脉高压肺血管形态及压力改变监测研究[J].临床和实验医学杂志，2014，13(7)：591-593.

[2] 王彦梅，吴健容，田松柏，等.11β-HSD2及相关信号分子在新生大鼠持续性肺动脉高压发病中的作用[J].中国当代儿科杂志，2014，16(9)：939-943.

[3] 李雯，孙云娟，逄坤静，等.先天性心脏病患者肺动脉高压的发生率及危险因素[J].中华医学杂志，2014，94(32)：2485-2489.

[4] 吴淑会，刘臣.胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）与各疾病的相关性研究进展[J].中国实验诊断学，2014，18(7)：1214-1216.

[5] Heath D,Edwards JE.The pathology of hypertensive pulmonary vascular disease;a description of six grades of structural changes in the pulmonary arteries with special reference to congenital cardiac septal defects[J]. Circulation,1958,18：533-547.

[6] 解玉，王秀英，刘东海，等.先天性心脏病肺动脉高压与血管内皮生长因子水平及基因多态性相关研究[J].临床儿科杂志，2006，24(4)：313-315.

[7] Chaqour B,Howard PS,Macarak EJ.Identification of stretch-responsive genes in pulmonary artery smooth muscle cells by a two arbitrary primer-based mRNA differential display approach[J].Mol Cell Biochem，1999，197(1-2)：87-96.

[8] Pluteanu F，Cribbs LL.Regulation and function of Ca(V)3.1T-type calcium channels in IGF-I-stimulated pulmonary arterysmooth muscle cells[J].Am J Physiol Cell Physiol，2011，300(3)：C517-C525.

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.26.044

山东 253600 山东省乐陵市中医院急诊科 （陶丽军）