深共融溶剂法合成盐酸吗啉双胍*

朱国华，杨　光

（大连大学　环境与化学工程学院，辽宁　大连116622）

科研与开发

深共融溶剂法合成盐酸吗啉双胍*

朱国华，杨光*

（大连大学环境与化学工程学院，辽宁大连116622）

摘要：在吗啉盐酸盐和双氰胺组成的深共融溶剂体系的条件下，以吗啉、浓盐酸、双氰胺为原料通过缩合反应合成盐酸吗啉双胍。讨论反应温度、时间、反应物摩尔比等因素对盐酸吗啉双胍合成收率的影响，重点考察深共融溶剂体系组分间不同摩尔比对体系熔点的影响，以及研究产物的分离和纯化的方法。研究结果表明：在由吗啉盐酸盐和双氰胺组成的深共融溶剂体系的条件下以吗啉、浓盐酸、双氰胺为原料通过缩合反应合成盐酸吗啉双胍的方法简单，产品易于分离。吗啉盐酸盐/双氰胺（mol）为1.0∶0.8和1.0∶1.8时，深共融溶剂体系熔点为48℃。通过对影响因素的考察，找到了使用该法合成盐酸吗啉双胍的最佳合成条件：缩合反应温度为140℃；最佳反应时间为3h；物料配比（mol）为1∶0.8。

关键词：深共融溶剂；盐酸吗啉双胍；合成

盐酸吗啉双胍作为一种抗病毒药，早在二十世纪50年代就已被人们用来治疗流感。随着医药科学的迅猛发展，盐酸吗啉双胍的新用途又被不断发现，如可用于腮腺炎、水痘、麻疹、病毒性肺炎、病毒性角膜炎等疾病。在社会、科技不断发展的同时，盐酸吗啉双胍的用途逐渐扩大，用量逐渐增大，因此，对其合成进行研究具有较大的实际意义[1-4]。

合成盐酸吗啉双胍的方法主要有有机溶剂法和非有机溶剂法。有机溶剂法主要使用溶解性能良好的有机溶剂如二甲苯等作为反应溶剂参与合成，随着有机溶剂的加入，使得有机溶剂易挥发、易燃、毒害性强等特性，以及溶剂的回收利用、合成收率、对环境的影响等问题成为合成过程中所必须面对的难题。而作为非有机溶剂合成法的深共融溶剂法则不仅无需反应溶剂的添加，而且还有许多优良的特性。深共融溶剂是近年来建立和发展的关于新型绿色溶剂的全新概念，深共融溶剂[5,6]是由一定化学计量比的氢键受体（如季铵盐等化合物）与氢键给体（如酰胺、羧酸、多元醇等化合物）组合而成的低共熔混合物。深共融溶剂的制备过程比较容易，只需将一定摩尔比的氢键受体和氢键给体混合，并在一定温度下加热搅拌直至形成均一的液体就可以获得纯度较高的产品，过程中并不需要纯化。这种溶剂不仅物理化学性质优良，而且优点[7-10]众多：无毒性、可生物降解等，甚至其合成过程原子利用率可达100%，因此，无疑是一种新型的绿色溶剂。除此之外，由于深共融溶剂的合成原料均为很常见的化合物，不仅来源丰富而且价格低廉，因此，深共融溶剂有望实现大规模工业化生产。目前，深共融溶剂已引起了世界各国研究者的广大重视，并在分离过程、化学反应、功能材料和电化学等领域显示出良好的应用前景。

本文以反应物吗啉盐酸盐和双氰胺组成的自身深共融溶剂体系的条件下不加入其它任何溶剂通过以吗啉盐酸盐与双氰胺进行亲核加成反应缩合生成盐酸吗啉双胍。通过考察体系组分间不同摩尔比对体系熔点范围变化的影响证实了吗啉盐酸盐与双氰胺可有效组成深共融溶剂体系，在以吗啉盐酸盐与双氰胺即作为反应物又作为自身反应的深共融溶剂的条件下，讨论了反应温度、反应时间、反应物摩尔比等因素对盐酸吗啉双胍合成收率的影响并且研究产物的分离和纯化的方法。

1　实验部分

1.1主要仪器及试剂

吗啡啉（A.R.天津市大茂化学试剂厂）；双氰胺（A.R.天津市光复精细化工研究所）；盐酸（A.R.北京化工厂）；乙醇（天津市科密欧化学试剂开发中心）盐酸吗啉双胍（标准）。

DF- 101C型集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；FA1004电子天平（上海精科天平厂）；98- 1- B电子调温电热套（天津市太斯特仪器有限公司）；IR- 408红外光谱仪（岛津）；阿贝折光仪（上海WZS21）。

1.2吗啉盐酸盐与双氰胺构成深共融溶剂体系熔点变化范围的测定

（1）吗啉盐酸盐的制备将0.056mol（约5mL）吗啉装入三口烧瓶，恒压滴液漏斗中装入0.056mol（约5mL）盐酸，磁力搅拌下，让盐酸缓慢滴入三口烧品中，让吗啉和浓盐酸充分反应，中和成盐。测定反应产物的pH值，显中性约8～9时反应停止。将吗啉盐酸盐加热浓缩，尽可能除去其中含水。反应完成，将反应体系充分冷却至室温。吗啉盐酸盐为白色结晶粉末。

（2）深共融体系熔点的测定在冷却至室温的吗啉盐酸盐中加入一定量的双氰胺，搅拌下加热，控制加热的幅度，测定深共融溶剂体系的熔点，改变加入双氰胺的质量，使吗啉盐酸盐/双氰胺呈现不同的摩尔比，分别测定不同摩尔比下深共融溶剂体系的熔点，并记录数据。

1.3盐酸吗啉双胍的合成

（1）盐酸吗啉双胍的合成反应盐酸吗啉双胍的合成反应如下所示。

该合成路线为两步反应，第一步为吗啉与盐酸的酸碱反应，第二步为盐酸吗啉与双氰胺的亲核加成反应，为使第二步亲核加成顺利进行，应该使制备的吗啉盐酸盐在浓缩脱水前的pH值控制在8～9之间，否则不能成功合成目标物。

（2）盐酸吗啉双胍的合成流程图

图1　盐酸吗啉双胍合成流程图Fig.1　 Synthesis of moroxydine hydrochloride

（3）深共融溶剂法合成盐酸吗啉双胍在冷却至室温的吗啉盐酸盐中加入计量的双氰胺，吗啉盐酸盐与双氰胺即作为反应的溶剂同时又作为反应物，搅拌下加热溶解,反应温度控制在130～150℃之间，加热至约135℃是反应开始，放热。保温反应约3h，有大量固体物生成。加入少量水，使产品溶解在水中而与杂质分离。经活性炭脱色，再用乙醇浸泡产品，进行醇洗，温度为20～25℃，最后用减压漏斗过滤得纯净白色固体，将其干燥后得到产品，称量，测其熔点并计算收率。

2　结果与讨论

本文采用单因素实验法，测定了缩合反应中反应物不同摩尔比对反应体系熔点的影响以及反应温度、时间、反应物摩尔比等反应因素对实验收率的影响，结果如下所述。

2.1吗啉盐酸盐与双氰胺配比对深共融反应体系熔点的影响

改变所加入的双氰胺的质量，使得缩合反应中反应物吗啉盐酸盐和双氰胺呈现不同的摩尔比，测定组分的不同摩尔比下，深共融体系的熔点，结果见表3及图2。

表3　吗啉盐酸盐与双氰胺配料比对混合物熔点的影响Tab.3　Effect of the molar ratio of reactants on the melting point

图2　吗啉盐酸盐与双氰胺配料比对混合物熔点的影响曲线Fig.2　　 Effect of the molar ratio of reactants on the melting point

上述图表中T1为反应物的初熔点，T2为反应物完全熔化为液体时的温度，综合以上数据及曲线表明，在吗啉盐酸盐过量的情况下，反应物的熔点随着吗啉盐酸盐/双氰胺的比例增大呈现先降低后上升的趋势，当二者的比例为1.0∶0.8时，反应物的熔点降到最低为48℃；在双氰胺过量的情况下，反应物的熔点随着吗啉盐酸盐/双氰胺的比例增大同样呈现先降低后上升的趋势，当二者的比例为1.0∶1.8时，反应物的初熔点降到最低为48℃。在实验测定范围内呈现反应混合物的熔点先下降后上升再下降后上升的趋势。如上所述，期间有两个熔点最低的点，而当吗啉盐酸盐/双氰胺的比例为1.0∶1.5时，反应混合物的熔点最高，为90℃。

理论分析可知，缩合反应中的反应物——吗啉盐酸盐是良好的氢键受体，在反应中不仅作为反应物，并且能够作为反应的溶剂；而另一种反应物——双氰胺则为很好的氢键给体，所以两种反应之间存在着氢键作用，使得反应体系熔点降低。因此，缩合反应两种反应物能够构成深共融反应体系。反应中二者相互作用可以使混合物的熔点降低（盐酸吗啉双胍的熔点为206～212℃[1]），而实验结果对此可以做很好的证明。

2.2反应温度对反应收率的影响

在吗啉盐酸盐与双氰胺摩尔比1∶1的实验条件下，改变缩合反应的温度，使缩合反应进行时间约3h，测定不同反应温度下实验的收率。

表4　反应温度对反应收率的影响Tab.4　 The influence of reaction temperature on reaction yield

由实验测定的数据及影响曲线图可以得出结论，温度太低时反应不发生，致使反应的收率较低；而反应温度过高亦不利于缩合反应的发生，反应收率降低；而缩合反应在140℃左右进行时，反映的收率最高，因此，反应最佳反应温度为140℃。

2.3反应时间比对反应收率的影响

改变缩合反应进行的时间，使吗啉盐酸盐与双氰胺的摩尔比为1∶1，反应温度为140℃的条件下进行反应，测定不同反应时间时的反应收率。

表5　反应时间对反应收率的影响Tab.5　 The influence of reaction time on reaction yield

由实验数据及反应影响曲线可知，反应收率随着反应时间的增加而增加，当反应时间为3h时反应收率最大，为83%，当反应时间过长时，不仅不会增加反应的收率，反而呈现下降的趋势，因此，最佳反应时间为3h。

2.4吗啉盐酸盐与双氰胺配比对反应收率的影响

改变所加入的双氰胺的质量，使得缩合反应中反应物吗啉盐酸盐和双氰胺呈现不同的摩尔比，在140℃下反应约3h，测定反应的收率数据见表6。

表6　吗啉盐酸盐与双氰胺配比对反应收率的影响Tab.6　 Effect of the molar ratio of reactants on the reaction yield

由实验数据以及影响曲线可知，缩合反应在140℃、反应3h的条件下,随着反应混合物中双氰胺的摩尔比增大，实验的合成收率呈下降趋势，其中当吗啉盐酸盐/双氰胺摩尔比为1∶0.8时，反应的收率最大，为83%。

如上所述，深共融溶剂法合成盐酸吗啉双胍的实验中，吗啉盐酸盐既是缩合反应的反应物，同时又是该缩合反应发生的溶剂。使用深共融溶剂法合成盐酸吗啉双胍不仅不需要考虑常规方法中所涉及的溶剂的回收利用、处理等问题，并且还有许多胜于常规方法的优点，诸如该法能够简化合成条件、减少环境污染、降低成本、提高收率等等。

2.5合成盐酸吗啉双胍的结构确定

（1）合成得到的盐酸盐酸吗啉双胍为无色晶体，易溶于水，具有苦味。

（2）产物盐酸吗啉双胍的熔点实测值：m.p.: 207～210℃（文献值[4]206～212℃）。

（3）红外谱图表明，特征吸收峰为:盐酸吗啉双胍的红外谱IR/cm-1：3315.79（=NH）；3132.25（- NH）；1647.72（C=N）；1448.80（C- N）；1141.25（C- O）。由以上归属可见，产物中存在关键官能团伯氨基上的氮氢键、亚氨基上的氮氢键、碳氮双键、与双键碳共轭的碳氮键及碳氧单键等特征吸收峰，这与预期的产物结构一致。

3　结论

研究表明，吗啉盐酸盐与双氰胺不仅仅是反应物，并且作为反应体系的深共融溶剂从而作为缩合反应的介质。在该深共融反应体系中，能够大幅度降低缩合反应中固体混合物的熔点。当吗啉盐酸盐与双氰胺的比例为1∶0.8和1∶1.8时，混合物的熔点能够降到最低，为48℃；成功的用自身深共融溶剂法合成了盐酸吗啉双胍，该方法不仅能简化合成条件，而且能够提高反应的收率。能使盐酸吗啉双呱的合成收率高达80%；研究得出的优化反应条件是：吗啉盐酸盐/双氰胺：1∶0.8；反应时间为：3h；反应温度为：140℃。

当双氰胺相对于吗啉盐酸盐过量时，由于产品吗啉双胍易溶于水，而过量的双氰胺不溶于水，所以产品易于与过量之双氰胺分离，过量的双氰胺还可以重复利用。当反应完全进行时，反应的原子利用率为100%；合成过程操作简单，产物易分离，并且，不产生任何废弃物，对环境友好，是一种新型的绿色合成方法。

参考文献

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中图分类号：O625.5

文献标识码：A

DOI：10.16247/j.cnki.23-1171/tg 20150101

收稿日期：2014- 10- 03

基金项目：国家自然基金项目（No.21306016）

作者简介：杨光（1962-），男，教授，研究方向：有机合成。

Synthesis of moroxydine hydrochloride with deep eutectic solvents*

ZHU Guo-hua，YANG Guang*

（College of Environment and Chemical Engineering，Dalian University，Dalian 116622，China）

Abstract：Through condensation reaction of moroxydine chloride and dicyandiamide, Moroxydine Hydrochloride was synthesized under the condition of deep eutectic solvents（DESs）. Factors affecting the yield was studied，such as the reaction temperature, reaction time, molar ratio of reactants. We focused on the influence of different molar ratio on DESs melting point. Isolation and purification of Moroxydine Hydrochloride was also studied. The results showed that our synthesis methods has obvious advantages, and the product is easy to separate. When the molar ratio of（DESs）components was1.0∶0.8 and 1.0∶1.8,（DESs）has the lowest melting point. the minimum melting point of（DESs）was 48℃. Based on the investigation to the influencing factors, wa found the best synthesis conditions. The optimum reaction temperature useing this method to synthesize moroxydine hydrochloride was 140℃; reaction time was 3 hours; the material ratio was 1∶0.8.

Key words：deep eutectic solvents；moroxydine hydrochloride；stnthesis