PPAR—α激动作用及其抗动脉粥样硬化作用

陈凌++黄萍

【摘要】动脉粥样硬化是一种严重危害人类健康的血管炎性疾病，根据目前普遍认可的“内皮损伤反应学说”研究发现激活的大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）在动脉粥样硬化发生、发展的整个过程中，都发挥着重要拮抗作用。本文分别从PPAR-α与脂类代谢、局部细胞炎症以及斑块稳定和破裂的关系探讨PPAR-α对动脉粥样硬化的拮抗作用机制和原理，为临床实践和新药开发提供有效依据。

【关键词】PPAR-α；动脉粥样硬化；血管炎性

【中图分类号】R972 【文献标识码】A

1 动脉粥样硬化发病机制及研究现状

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种严重危害人类健康的复杂血管炎性疾病，目前，有多种学说从感染、炎性反应及免疫等角度来阐明动脉粥样硬化的发病机理。诸如脂肪浸润学说、血栓形成和血小板聚集学说、损伤反应学说和克隆学说等[1-2]。其中，被广泛认可的要属“内皮损伤反应学说”，该学说认为：引起动脉粥样硬化的各种主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成是动脉对内膜损伤作出的炎症-纤维增生性反应的结果。人们发现动脉粥样硬化的病理变化存在变质、渗出和增生等炎症的基本特征；病变在发生、发展过程中，逐渐形成脂质条纹、纤维斑块和粥样斑块；最后不稳定斑块破裂，形成血栓。在这一系列的生理生化反应过程中都有炎症细胞和大量炎症介质参与[3]。

2 PPAR-α及其与动脉粥样硬化的关系

2.1 PPARs的分类与功能

1990年，Isseman 和Green从小鼠肝脏克隆了一种甾体激素的受体，并根据该受体是由过氧化物酶体增殖物所激活这一特征将其命名为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）[4]。PPARs是一种配体依赖的转录因子，属于核受体超家族成员，在细胞增殖、分化、代谢以及肿瘤发生等众多生理过程中均发挥着重要作用[5]。已经发现的PPARs可分为三种亚型，包括PPAR-α，PPAR-β/δ，PPAR-γ，PPAR-α主要表达在高水平脂肪酸（fattyacid，FA）分解代谢的组织中，包括：肝脏、肾脏、心脏、小肠、骨骼肌、棕色脂肪组织等。

2.2 PPAR-α与动脉粥样硬化

2.2.1 PPAR-α与脂质代谢

如前文所述，PPAR-α与脂类代谢相关密切，可通过调节脂肪酸代谢途径中的多种基因的表达，促进脂肪酸的吸收、利用与分解。PPAR-α受配体激活后，可激活脂肪酸吸收与β氧化路径中相关组织特异性基因的表达脂酰辅酶A合成酶表达的上调可促进脂肪酸酯化作用以阻止脂肪酸向细胞外流出；线粒体内酮体合成相关酶基因，如脂肪酸代谢的限速酶—肌肉和肝型α-肉毒箭脂肪酰辅酶A转运酶Ⅰ的基因表达的上调，可加速脂肪酸的利用与分解代谢[5]。此外，PPAR-α一方面可通过加速游离脂肪酸的β氧化，上调肝脏中脂蛋白脂肪酶和载脂蛋白V（apoV）的表达，下调载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）的表达等途径，有效减少血浆中甘油三酯（Triglyceride，TG）的水平；另一方面，通过改变血浆中低密度脂蛋白的构型，增加其对细胞受体的亲和力，从而降低血浆中低密度脂蛋白及低密度脂蛋白-胆固醇的含量；同时，通过调节高密度脂蛋白的数量，促使其转运体内多余的胆固醇至肝脏中进行代谢分解，以防止胆固醇在血管内的堆积。

2.2.2 PPAR-α与局部细胞炎症

根据Ross提出的动脉粥样硬化是一种炎症性疾病的设想，一般认为，内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发病的始动环节，炎症反应是其发展的核心机制，而血脂异常则是基本因素。血管细胞包括内皮细胞、单核巨噬细胞和平滑肌细胞中的广泛表达，显示了PPAR-α的直接血管效应，也表明了它与脉粥样硬化之间可能存在的重要关系。研究表明，PPAR-α基因敲除后，小鼠对炎症刺激有延长反应，表明PPAR-α对血管的抗炎作用。

2.2.3 PPAR-α与内皮细胞

内皮细胞的损伤是动脉粥样硬化发生过程的起始。内皮细胞损伤后可通过自分泌和旁分泌产生粘附分子和生长因子，其中血小板衍化生长因子（PDGF）可促进平滑肌细胞的趋化和增殖；ICAM-1、VCAM-1、E-Selectin可促进单核细胞核T细胞与内皮的粘附增加，PPAR-α激动剂可能通过激活PPAR-α从而抑制NF-κB介导的一些信号通路实现这些粘附分子表达的降低[6]。

2.2.4 PPAR-α与单核/巨噬细胞

血管内皮损伤后会释放大量炎症因子，这些炎症因子可招募大量的单核细胞、多形核中性粒细胞，使它们粘附至内皮细胞；并增加单核细胞渗出的机率。其中，单核细胞对动脉粥样硬化的发生有着最直接的作用。PPAR-α可通过抑制内皮细胞中TNF-α诱导的血管粘附分子的表达，降低单核细胞的聚集及渗出；增加内皮细胞中Cu-Zn过氧化物歧化酶对过氧化物的分解代谢，同时减少被氧化的还原型辅酶Ⅱ（NADPH）数量，从而降低了LDL的氧化，减少ox-LDL形成；同时抑制抗凋亡的NF-κB通路，通过TNF-α激活巨噬细胞发生细胞凋亡等多种途径抑制泡沫细胞的形成，从而起到拮抗动脉粥样硬化的作用。

2.2.5 PPAR-α与动脉平滑肌细胞

平滑肌细胞（smooth muscle cells， SMCs）的增殖与趋化，是动脉粥样硬化发展以及其并发症发生过程的关键。当血管内膜受到损伤后，SMCs迅速增殖并从血管壁的中膜向内膜迁移；到达血管壁内膜中SMCs增殖并合成蛋白聚糖，导致内膜增生，使血管变得狭窄。为减少SMC引起的内膜增生，PPAR-α在配体激活后，可以通过抑制NF-κB相关的信号通路，阻断IL-1诱导的SMCs中IL-6、TNF-α和COX-2等前炎症因子的释放[7]；诱导细胞素依赖性激酶抑制子p16，阻断细胞周期中 G1 到 S 期的转变，抑制SMC 的增殖。

2.2.6 PPAR-α与斑块稳定及破裂

动脉粥样硬化斑块的最外层为纤维帽，其主要成分为平滑肌细胞的外基质，包括其分泌的胶原纤维与弹性蛋白。在受到多方面因素的影响后，纤维帽会分解、坏死并进一步脱落形成血栓核，从而阻碍血液循环，继而引发其他一系列并发症。PPAR-α对MMP-9的抑制作用有利于增加动脉粥样硬化斑块纤维帽的稳定性。此外，通过抑制组织因子的表达，PPAR-α可以阻断动脉粥样硬化血栓形成。

综上所述，激活的PPAR-α在动脉粥样硬化发生、发展的整个过程中，都发挥着重要拮抗作用。包括增加对脂肪的吸收、利用与分解代谢，降低血浆中过高的血脂浓度，特别是ox-LDL的浓度；抑制血管内皮损伤所引起的炎症反应，减少粘附因子与生长因子的表达，抑制单核细胞向泡沫细胞的转化；抑制MSC的增殖与趋化，拮抗粥样斑块的形成；对已经形成的斑块，PPAR-α的激活，有利于保持斑块的稳定，减少并发症的发生等，从多个方面，发挥着抗动脉粥样硬化的作用。因此，在开发和设计抗动脉粥样硬化药物时，以PPAR-α无疑可以作为一个重要的药物靶标。利用安全、有效的PPAR-α配体使其激活，再发挥其抗动脉粥样硬化的功能的方案，已成为时下抗动脉粥样研究药物开发的重要思想。

参考文献

[1] Tyagi，S，etal.，The peroxisome proliferator-activated receptor：Afamily of nuclear receptors role in various diseases.JAdv Pharm Technol Res，2011，2（4）：p.236-40.

[2] Rakhshandehroo， M.， et al.， Peroxisome proliferator-activated receptor alpha target genes. PPAR Res，2011.

[3] Gervois，P.and R.M.Mansouri，PPARalpha as a therapeutic target in inflammation-associated diseases. Expert Opin Ther Targets，2012，16（11）：p.1113-25.

[4] Srivastava，R.A，Evaluation of anti-atherosclerotic activities of PPAR-alpha，PPAR-gamma，and LXR agonists in hyperlipidemic atherosclerosis-susceptible F（1）B hamsters.Atherosclerosis，2011， 214（1）：p.86-93.

[5] Decara， J.M.etal.Elaidyl-sulfamide，anoleoylethanolamide-modelled PPARalpha agonist，reduces body weight gain and plasma cholesterol in rats.Dis Model Mech， 2012，5（5）：p.660-70.

[6] Devchand，P.R.etal.，The PPARalpha-leukotriene B4 pathway to inflammation control.Nature，2013，384（6604）：p.39-43.

[7] Berger，J.and D.E.Moller，The mechanisms of action of PPARs.Annu Rev Med， 2012，53：p.409-35