四氯环己酮水解合成邻苯三酚的循环反应工艺

王艳萍，李西营，张静，毛立群

（河南大学精细化学与工程研究所，河南 开封 475000）

邻苯三酚又名焦倍酸、焦性没食子酸，是白色或黄色的针状结晶体，极易氧化。焦性没食子酸是一种存在于许多植物果实（如五倍子及塔拉粉）中的天然多酚类化合物，是许多药物的有效成分和重要的抗氧化剂，广泛应用于精细化工、新型感光材料、食品保鲜、医药合成、纺织印染、轻工日化、彩色印刷制版、金属分析、气体分析、照像显影等行业[1-5]。

18 世纪末，Scheele 首次采用干馏法从没食子酸制得焦性没食子酸[6]，此后各种制备方法不断被开发出来，这些制备可分为两类，即没食子酸脱羧法和化学合成法[8]。遵义第二化工厂在原干馏法的基础上开发出了真空脱羧工艺，即以10%的焦性没食子酸为助溶剂，在温度为180～190 ℃，真空度为2.6 kPa 下使没食子酸脱羧。该工艺对设备要求高，反应时间长，收率低[10]。20 世纪70年代以来，国内外对焦性没食子酸的生产工艺进行了进一步研究和改进。波兰开发出催化脱羧工艺，采用甲酰胺等有机催化剂使没食子酸在150～200 ℃下常压脱羧，得到的粗产品在二丁酯存在下蒸馏，然后用溶剂重结晶得到合格产品。该工艺的反应条件温和，产品收率高，但溶剂回收难度大、生产设备庞大。在脱羧催化剂研究方面，1976年波兰专利[6]提出用N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂常压脱羧，将粗产品热溶于高沸点邻苯二甲酸酯中，蒸馏精制后得合格的产品；2005年陈笳鸿等报道了以吡啶作为没食子酸脱羧催化剂制备焦性没食子酸的方 法[8]。由于五倍子及塔拉粉的产量受到自然条件的制约，难以满足市场对没食子酸和焦性没食子酸日益增长的需求，所以全化学法合成工艺应运而 生[9]。Hurd 和Shipchandler 在20 世纪70年代首次用化学方法合成了焦性没食子酸。该法以脂肪酸酯（如戊二酸酯和2,2-二烷氧基丙二酸酯）为原料，在催化剂存在下缩合环化，环化产物在卤化氢存在下水解，脱羧后生成焦性没食子酸。20 世纪70年代，日本提出了将间苯二酚氧化，然后从产物中分离出焦性没食子酸[7]。间苯二酚可采用过氧有机酸羟基化或者在六氟丙酮中用50%的双氧水氧化，得到焦性没食子酸和1,2,4-三羟基苯。但该工艺收率太低，副产物较多，产品分离困难[11]。

本工作拟采用四氯环己酮水解法制备焦性没食子酸，其反应方程式如式（1）。

由式（1）可以看出，四氯环己酮在柠檬酸氢二钠的作用下水解生成焦性没食子酸。该反应所需的原料价廉易得，合成反应条件温和，产品收率较高，但是反应需要消耗大量的柠檬酸，通常四氯环己酮与柠檬酸氢二钠的摩尔比为1∶16。目前，焦性没食子酸的市场价格在13 万～15 万元/吨，以收率65%计算，所需四氯环己酮和柠檬酸氢二钠分别为2.8816 吨和14.4078 吨，原料费高达14.5 万元。因此，以四氯环己酮水解法制备焦性没食子酸需要考虑柠檬酸的循环使用，这正是本文的研究主旨。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

柠檬酸，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；氢氧化钠，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；四氯环己酮，TCCH，分析纯，天河医药科技有限公司；乙醚，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；甲醇，色谱纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；无水硫酸镁，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；石油醚，MSO，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；焦性没食子酸，PRLA，分析纯，许昌天河医药科技有限公司。实验用水：去离子水。标准液：称取0.100g焦性没食子酸配制1g/L 标准水溶液100mL。

FA2004 型分析电子天平，上海恒平科学仪器有限公司；DF-101S 型集热式恒温加热磁力搅拌器，郑州长城工贸有限公司；RE-52AA 型旋转蒸发仪，开封市宏兴科教仪器厂；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司；LC-100 型伍丰高效液相色谱仪，上海伍丰科学仪器有限公司；AVATA360 型红外光谱仪，美国尼高力股份有限公司；AVANCE400 型核磁共振仪，瑞士布鲁克公司。

1.2 实验方法

1.2.1 PRLA 的制备

向100mL 三口烧瓶中分别加入0.05mol 柠檬酸、0.1mol 氢氧化钠和 25mL 蒸馏水，搅拌30min，加入0.01mol TCCH，368K 下回流反应4h后得到焦性没食子酸；反应溶液用125mL 乙醚分5次萃取，萃取分离的水相循环使用；向有机相中加入适量的无水硫酸镁至有粉末状无水硫酸镁存在即可；过滤，将滤液加入旋转蒸发仪蒸出溶剂乙醚；在308～368K下真空烘干固体产物后得到焦性没食子酸粗品；将粗品加入石油醚中，然后缓慢升温至出现回流，使其完全溶解；趁热转出溶解液进行冷却结晶，过滤，得到白色或米黄色焦性没食子酸。

1.2.2 水解剂的循环使用

向萃取后的水相中补入适量的去离子水和氢氧化钠，搅拌30 min 后加入0.01 mol TCCH，然后重复1.2.1 节的制备步骤。

1.2.3 PRLA 的定量分析

使用AVATA360 型红外光谱仪测定样品的红外光谱（KBr 压片法）。使用LC-100 型伍丰高效液相色谱仪，采用外标法测定PRLA 的含量。色谱条件：流动相为甲醇∶水=1∶9（体积比），色谱柱为HypersilODS2（4.6mm×150mm，250mm），柱温为303K，紫外线检测波长为266nm。分别取不同体积（20µL、18µL、16µL、14µL、12µL、10µL、8µL）的标准液进样，根据峰面积作出标准液体积-峰面积标准曲线。取旋蒸后的粗品配制成500mL 水溶液做待测液，进样量为20µL。利用外标法算出20µL 样品对应体积v，由公式算出实际得到的焦性没食子酸的质量，再由理论所得产物质量求出产率。

1.2.4 PRLA 的定性分析

采用AVATA360 型红外光谱仪，采用KBr 压片测定产品的红外光谱。将重结晶后的产品用氘代DMSO 溶解，利用AVANCE400 型核磁共振仪测定样品的氢谱。1H NMR（400MHz，DMSO）δ：8.85 (s)，8.04 (s)，6.41 (t，J =8.0)，6.23 (d，J =8.0).

2 结果与讨论

2.1 产品的表征

图1 为产品的红外谱图。产物的红外谱图与化学品数据库提供的邻苯三酚的红外谱图[9]一致，说明合成的固体产物为焦性没食子酸，其中3375cm-1、3435cm-1处的吸收峰是O—H 的伸缩振动，3249cm-1处的吸收峰是苯环上的≡C—H 伸缩振动，1621cm-1、1525cm-1、1487cm-1处的吸收峰对应于苯环的骨架振动。此外，核磁表征的结果说明产物为焦性没食子酸。

图1 产品的红外光谱图

依据实验过程， TCCH 水解合成PRLA 可能经历的反应如式（2）～式（5）所示。柠檬酸与氢氧化钠中和反应生成柠檬酸氢二钠，反应结束后水溶液呈酸性，四氯环己酮在酸性条件下发生消去反应生成2,6-二氯苯酚，2,6-二氯苯酚进一步水解生成邻苯三酚，而盐酸与柠檬酸氢二钠反应生成柠檬酸和氯化钠。

2.2 循环反应工艺

2.2.1 最佳水解反应条件

图2 是反应温度对产物收率的影响曲线。实验是在r=5，t=4.0 h，CTCCH=0.4 mol/L 的条件下进行的。从图1 中可以看出，升高反应温度能有效地提高产物的收率，尤其是当温度在353～363 K 范围内变化时，产物收率随反应温度升高而迅速增加；当反应温度达到368 K，产物收率随温度升高的增加趋势变缓。

图3 考察了柠檬酸与四氯环己酮的摩尔比（r）对产物收率的影响。实验条件为：t=4.0 h，T=368K，CTCCH=0.4mol/L。由反应式可知，柠檬酸与四氯环己酮在理论上的摩尔比应为2。从图3可知，增加柠檬酸氢二钠用量有利于反应收率的提高，尤其是当r=2～5，产物收率随r 的增加而显著增加；r≥5 时，产物收率基本不再发生变化，考虑到原料成本，最佳柠檬酸与四氯环己酮摩尔比取为5。本实验中，柠檬酸与NaOH 反应生成柠檬酸氢二钠，它能促进H2O分解产生OH-，使四氯环己酮的水解生成焦性没食子酸。因此，适当提高柠檬酸的用量有利于提高反应溶液中的OH-浓度，加速四氯环己酮的水解。

图2 反应温度对PRLA 收率的影响

图3 柠檬酸与四氯环己酮的摩尔比对PRLA 收率的影响

图4 考察了反应时间对产物收率的影响。实验是在T=368K，r=5，CTCCH=0.4mol/L 的条件下进行的。从图4 可以看出，当反应时间从3.0h 增加至4.0h，产物收率也有所增加；当t≥4.0h 时，产物收率反而随时间的增加有轻微的降低，因此确定最佳反应时间为4.0h。根据反应产物的定性和定量分析结果可以推断，过度增加反应时间会造成反应溶液中的产物发生氧化，造成产率的下降。

图4 反应时间对PRLA 收率的影响

图5 四氯环己酮浓度对PRLA 收率的影响

图5 是四氯环己酮浓度对产物收率的影响曲线。实验条件为T=368K，r=5，t=4.0h。如图5 所示，随着反应物浓度的增大，产物收率呈现先增加 后降低的变化趋势。如前所述，反应过程中会出现副产物NaCl，提高反应物浓度会有大量的NaCl 生成，对产物的生成起到抑制作用，所以四氯环己酮浓度取0.4mol/L。

2.2.2 柠檬酸氢二钠的循环使用

根据水解的最佳反应条件（r=5）可知，为了提高PRLA 收率实验采用柠檬酸过量，由此造成原料成本大幅度增加。因此，可以考虑采用循环反应工艺，即让未反应的柠檬酸氢二钠循环使用以降低原料成本。如前所述，柠檬酸（0.05mol）和氢氧化钠（0.10mol）反应生成柠檬酸氢二钠，将其作为水解试剂使TCCH 发生水解得到PRLA。合成反应结束后用125mL 乙醚分5 次萃取产物PRLA，此时水相中残余的产物PRLA 约为总量的3.25%（PRLA 在水中和乙醚中的分配比为1）。取水相补加适量的氢氧化钠和水，充分搅拌均匀后加入TCCH，然后开始下一循环的合成反应。

如表1 所示，实验考察了影响循环反应收率的因素。在大量的单因素实验测定之后发现，向循环水相中补入水和NaOH 可以明显增加反应收率（见表1），为此本实验对补入水和NaOH 对循环反应收率的影响进行了考察。采用平行实验，每组实验的反应物用量放大3 倍，反应溶液用乙醚萃取产物，水相分成均匀的3 份，然后按照表2 中的条件开始第二轮水解反应。第1 组实验考察了补入的NaOH 量对产物收率的影响。可以看出，随着NaOH量在1.6～1.8g范围内增大，收率先增大后降低。如前所述，在以四氯环己酮为原料制备焦性没食子酸的反应中，水解剂为柠檬酸氢二钠，是由NaOH 与柠檬酸反应生成，因此NaOH 的加入量会影响反应产物的组成，进而对四氯环己酮的水解反应产生影响；第2 组实验考察了补入水量对产物收率的影响。可以看出，随着加入水量的增加，收率有着先增加后降低的变化趋势，其原因可能在于水的加入降低了NaCl 以及其他副产物的浓度，有助于提高产物收率；反之，过分加大水量会降低反应物的浓度，反而使产物收率等下降，因此补入水量存在最佳值；第3 组实验考察了四氯环己酮水解反应的重复性，从测试结果上看，产物收率为75.56%～76.41%，重复性较好。

表1 水和氢氧化钠补入对循环反应收率的影响

在上述研究的基础上，进行了柠檬酸氢二钠循环使用测试。从表2 可以看出，4 次循环反应的产物收率依次为 84.64%、75.73%、63.58%和56.25%，产物收率逐级下降。产生收率下降的原因可能在于每步合成反应中产生了大量的NaCl 以及其他副产物，对产物的生成反应起到了抑制作用。综合经济因素，采用三次循环比较合适，每吨产品消耗大约7～8 万元原料。

表2 不同循环次数下产物的收率

4 结 语

考察了四氯环己酮水解合成焦性没食子酸的循环反应工艺。采用红外吸收光谱以及核磁对产品的结构进行了表征；优化了四氯环己酮水解反应的条件；并初步考察了柠檬酸氢二钠循环使用的影响因素及效果。得到的主要结论如下。

（1）四氯环己酮在柠檬酸氢二钠的作用下水解，主要产物为焦性没食子酸，该反应所需的原料价廉易得，合成反应条件温和，产品收率较高。

（2）四氯环己酮水解反应的最佳反应条件为：T=368 K，t=4 h，CTCCH=0.4 mol/L，r=5。

（3）在柠檬酸氢二钠循环使用过程中，水和NaOH 的补入可以明显增加产物收率。综合经济因素，采用三次循环比较合适，每吨产品消耗大约7～8 万元原料。

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