山核桃仁鞣质胃内漂浮片的制备与质量评价

许婷+吕少娃+李琳+李永吉

摘要：目的 分析制备山核桃仁鞣质胃内漂浮片。方法：提取帽儿山山核桃仁中的鞣质提取物，制备成胃内漂浮片，通过正交试验筛选最佳制备工艺，并对漂浮时间及溶出度等指标进行考察。结果：胃内漂浮片最佳工艺条件应为A2B2C3，所制备的山核桃仁鞣质胃内漂浮片的漂浮性能良好，且符合释放要求。结论：通过将山核桃仁鞣质提取物成功制备成胃内漂浮片，值得推广使用。

关键词：山核桃仁鞣质；胃内漂浮片；质量评价

中图分类号： R94 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2015）06（b）-0000-00

胃内漂浮型片[1-3]是根据流体动力学平衡原理（HBS）设计，服用后在胃内环境的作用下体积膨胀，导致其表观密度小于胃内容物密度而在胃液中呈漂浮状态，或是在胃内体积迅速膨胀，以至无法通过幽门，从而滞留在胃中的释药系统[4]。胃内滞留型缓释制剂可使药物在胃部或缓缓经过十二指肠获得充分的局部作用或吸收时间，对于一些在胃及十二指肠吸收或产生局部作用的药物，有利于充分发挥药效，提高生物利用度。本课题通过将山核桃仁鞣质提取物制备成胃内漂浮片，具体见下文。

1仪器与试剂

Dionex高效液相色谱仪（美国Thermo Fisher Scientific公司）；Welchrom C18色谱柱（上海月旭科技有限公司）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；DP30单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）；没食子酸标准品（中国食品药品检定研究院含量，89.9%，批号：110831-201204）；AB-8型大孔吸附树脂（天津波鸿树脂科技有限公司）；聚丙烯酸树脂IV （天津市光复科技发展有限公司）；微晶纤维素（MCC，安徽山河药用辅料股份有限公司）；十八醇（上海晶纯试剂有限公司）；羟丙甲基纤维素（HPMC k4m ，山东聊城安信化工有限公司）；山核桃采自哈尔滨市郊帽儿山，由哈尔滨商业大学药学院金哲雄教授鉴定为山核桃。

1.1 山核桃仁中鞣质的提取工艺

取烘干后的帽儿山山核桃仁50 g与3倍量70%丙酮溶液混合充分捣碎后，回收滤液，将滤渣重复提取两次，合并提取液，减压回收丙酮后加水溶解。加入3倍量的乙酸乙酯溶液，充分混匀静置分层后，收集上层萃取液。分别用2倍量和1倍量乙酸乙酯各按上法重复操作各1次，合并3次操作所得的萃取液，于40 ℃下旋转蒸发回收乙酸乙酯，直至溶剂挥干后得黄色粉末，均匀粘附于容器内壁。取少量蒸馏水轻轻振摇使溶解，转移至50 mL棕色容量瓶中4 ℃冷藏备用；收集上述萃取过程中所弃去的下层液至分液漏斗中，再加入3倍量的水饱和正丁醇溶液，震荡混匀后静置分层，收集上层正丁醇层萃取液。分别用2倍量和1倍量水饱和正丁醇溶液各按上法重复操作1次，合并3次操作所得的萃取液，于60 ℃下旋转蒸发回收正丁醇，直至溶剂挥干后得无正丁醇味的黄色粉末，将所得粉末用少量蒸馏水溶解并与乙酸乙酯层混合均匀，将萃取物定容于50 mL 容量瓶中，过Ab-8柱（直径0.5 cm、高10 cm）分别以2倍柱体积纯水和40%甲醇进行洗脱，得到洗脱液，得到去除有机溶剂及水后的粉末备用。

1.2 山核桃仁鞣质胃内漂浮片的处方工艺研究

1.2.1 山核桃仁鞣质胃内漂浮片的制备工艺

取适量聚丙烯酸树脂IV、十八醇分别研碎成粉后过100铜筛，与微晶纤维素102、HPMC混合均匀后，加入2.5项下方法制得的山核桃仁鞣质冻干粉末与淀粉的混合物。将所得粉末充分混合后过100目筛加入适量的硬脂酸镁，采用粉末直接压片法制备山核桃仁鞣质胃内漂浮片。

1.2.2 处方筛选和工艺研究

选用聚丙烯酸树脂IV、HPMC占片重的百分含量和压片压力三个因素，各因素下设高、中、低三个水平。采用L9（34）正交试验表筛选最佳处方。以漂浮时间与12 h差的绝对值为指标，要求差值应小于1。

表1-1 辅料用量因素水平表

水平 因 素

压力kg HPMC% 聚丙烯酸树脂IV%

1 6 10 5

2 7 15 10

3 8 20 15

表1-2 L9（34）正交试验设计表

实验号 因素 漂浮时间偏差h

压力kg HPMC% 聚丙烯酸树脂IV%

1 1 1 1 3

2 1 2 2 1.5

3 1 3 3 2.5

4 2 1 2 2

5 2 2 3 0

6 2 3 1 1

7 3 1 3 1.5

8 3 2 1 2.5

9 3 3 2 4

K1 2.333 2.167 2.167

K2 1.000 1.333 2.500

K3 2.667 2.500 1.333

R 1.667 1.167 1.167

表 1-3 方差分析表

方差来源 偏差平方和 自由度 F比 F临界值 显著性

A 4.667 2 1.697 4.460 0.045*

B 2.167 2 0.778 4.460 0.177

C 2.167 2 0.778 4.460 0.177

误差 11.00 8

由结果可知，最佳工艺条件应为A2B2C3，即打片压力为7 kg，聚丙烯酸树脂IV用量为占片重的15%，即75 mg/片。HPMC用量为占片重的15%，即75 mg/片。

1.3 山核桃仁鞣质胃内漂浮片的体外评价

1.3.1 漂浮时间的考察

取1.2.1项下方法制备的山核桃仁鞣质胃内漂浮片6片，分别放入溶出仪的转篮中，将转篮降入容器中，转篮底部离圆底烧杯内底部的距离为25 mm，转速80 r/min，温度37℃，溶出介质0.1 mol/L盐酸溶液900 mL，记录胃内漂浮片漂浮时间。结果显示，所制备的山核桃仁鞣质胃内漂浮片的漂浮性能良好，能够始终保持漂浮状态达12 h，可以达到试验预期要求。endprint