类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎性反应伴脑桥血管周围强化症1 例并文献复习

张维雄 黄丽娜 高秀菊 孙聚保

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎性反应伴脑桥血管周围强化症1 例并文献复习

张维雄 黄丽娜 高秀菊 孙聚保

目的 探讨类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎性反应伴脑桥血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS) 临床表现、影像学特点以及发病的可能机制。方法 回顾分析1例CLIPPERS患者的临床表现、影像学特点，并结合文献进行复习。结果 该例CLIPPERS患者主要临床表现为头晕、头痛、吞咽困难、口周及左侧手指麻木、视物不清、复视、四肢乏力。头颅MRI检查显示脑桥、双侧基底节区斑片状长T1长T2信号，FLARIR像呈高信号，呈小点片状强化，DWI示双侧基底节区异常信号。经糖皮质激素治疗后患者症状明显改善。复查MRI显示脑桥及双侧基底节区增强信号消失，但双侧基底节区病变仍呈长T1长T2信号。结论 CLIPPERS除典型临床和MR表现外，还可能出现双侧基底节区脑梗死，诊断时需排除中枢神经系统血管炎、淋巴瘤样肉芽肿、结缔组织病等具有类似影像学表现的疾病。该病发病机制可能由免疫和炎性反应介导所致。

脑桥；血管周围强化；糖皮质激素类；脑梗死

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎性反应伴脑桥血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)是指在脑桥、中脑及小脑血管周围以淋巴细胞浸润为主、对类固醇激素治疗有效的慢性炎性疾病。临床表现为步态异常、共济失调、面部麻木感、复视，随病情进展可出现构音障碍、吞咽困难、眼震、轻截瘫等表现。影像学检查以对称性的点状或曲线状强化的病灶布满脑桥为特点，并以脑桥为中心可累及延髓、中脑、小脑中脚、小脑、基底节，个别患者可累及脊髓、大脑皮质及周围神经。CLIPPERS病理学主要表现为白质中血管周围大量T淋巴细胞浸润，反应性神经胶质增生；可见球形和(或)水雷样的轴突，提示轴突受损。从2002年该病被首次描述以来，目前世界各地共报道100多例，国内仅报道2例。目前该病的病因及发病机制仍不明确，可能由免疫或炎性反应介导发病，国外有学者报道CLIPPERS患者血清IgE水平增高，考虑变态反应介导了该病的发生[1]。CLIPPERS除具有典型的临床、影像学表现外，个别病例还可同时合并基底节区急性脑梗死[2]。本文报道了1例病前曾有全身散在红色皮疹，同时影像学提示双侧基底节区脑梗死的CLIPPERS患者，并结合文献对其临床表现及影像学特点等进行复习。

1 病例报告

患者女，50岁。以“头晕、头痛20余天，吞咽困难、左侧手指麻木14 d，视物不清7 d，复视3 d”为主诉于2014-11-01入院。20余天前无明显诱因患者出现全身皮肤散在红色皮疹，伴瘙痒，在当地卫生所给予口服抗过敏药物(具体不详)后消退，服药1 d后出现头晕、全头闷痛，如戴帽感，无视物旋转及耳聋、耳鸣，14 d前出现进食哽噎感及左侧手指麻木，口唇麻木，并逐渐扩散至口周，在当地医院查胃镜未见异常，7 d前患者出现视物模糊，伴四肢乏力，在外院给予谷维素、维生素B1片及补脑安神片等药物治疗，症状持续不缓解，3 d前患者出现复视，病程中无发热，无肢体抽搐及意识障碍，于外院行头颅MRI检查提示脑干及双侧基底节区异常信号。为进一步诊治入作者医院，门诊以“中枢神经系统脱髓鞘”收入神经科。入院时患者皮疹已消退。神经系统查体：意识清楚，精神一般，语言清楚，查体合作，定向力、计算力、记忆力正常，双侧瞳孔等大等圆(直径3.0 mm)，光反射灵敏，双眼向右下凝视时诱发复视，水平眼震，双眼睑无下垂，闭合正常，双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧软腭上提力可，咽反射存在，四肢肌张力、肌力正常，四肢腱反射(++)，双侧病理征阴性，四肢及面部深浅感觉正常，不能走直线，颈软，凯尔尼格征(-)，布鲁津斯基征(-)。既往无高血压、糖尿病、冠心病等病史，无肝炎、结核等传染病史，无药物及食物过敏史。入院后查血常规、血凝、粪常规、尿常规结果正常；肝肾功能、电解质正常；总胆固醇6.56 mmol/L，低密度脂蛋白4.00 mmol/L，三酰甘油、高密度脂蛋白正常；血管紧张素转化酶57.00 U/L；抗蛋白酶3抗体、抗髓过氧化酶抗体、抗肾小球基底膜抗体均阴性；抗心磷脂抗体IgA、G、M<10 RU/mL，抗β2-糖蛋白1抗体IgA、G、M升高(28.00 RU/mL)；抗核抗体谱阴性；C反应蛋白(CPR)、抗链球菌O、类风湿因子正常；LgG 5.35 g/L，lgA 1.52 g/L，lgM 1.97 g/L，补体C3 1.16 g/L，C4 0.26 g/L(免疫比浊法)；乙肝、梅毒、HIV抗体阴性；叶酸7.87 ng/mL，维生素B12>1500 pg/mL；超敏促甲状腺激素(0.23 uIU/mL)、总T3(0.34 ng/mL)、游离T3(2.12 pg/mL)、总T4(2.50 μg/dL)、游离T4(1.30 ng/dL)均下降；抗甲状腺球蛋白抗体为23.40 IU/mL，抗甲状腺过氧化物抗体<28.00 IU/mL。后复查甲状腺功能正常。垂体泌乳素、促卵泡生成素正常，促黄体生成素41.87 mIU/mL；脑脊液：总细胞数0，白细胞数0，葡萄糖3.10 mmol/L，蛋白119.2 mg/dL，氯127.00 mmol/L，抗酸染色、墨汁染色、革兰染色阴性，脑脊液髓鞘碱性蛋白、神经元特异性烯醇化酶均正常，脑脊液中仅见一条寡克隆区带；四肢肌电图、体感诱发电位、视觉诱发电位均正常；腹部彩超提示胆囊结石，左肾囊肿；胸部CT提示纵隔淋巴结稍大；行头颅MRI检查显示脑桥、双侧基底节区斑片状长T1长T2信号，FLARIR像呈高信号，DWI示双侧基底节区高信号,增强扫描示病变部位呈点片状强化(图1)；头MRA检查结果未见异常(图2)。结合临床表现及辅助检查，入院考虑中枢神经系统脱髓鞘疾病可能，给予甲泼尼龙1000 mg/d静脉点滴，治疗1周后患者临床症状基本消失，逐渐减量，后改为口服泼尼松片，3周时复查头颅MRI提示脑桥点片状长T1长T2信号，呈点状轻微强化，双侧基底节区呈片状长T1长T2信号，FLARIR像呈高信号，未见强化(图3)，病情好转出院，泼尼松片减至35 mg/d时，患者再次出现头痛，双上肢麻木，四肢乏力，在外院行头颅MRI增强检查显示脑桥、中脑、双侧小脑半球、内囊后肢多发斑点状异常信号，静脉注入Gd-DTPA后增强可见上述部位斑片状及点状不均匀强化(图4)。于2014-12-27再次入住作者医院。神经系统查体：水平眼震，不能走直线。给予甲泼尼龙500 mg/d静脉点滴，3 d后患者头痛及双上肢麻木明显缓解，入院后10 d再次行头颅MRI增强检查显示脑桥、中脑、双侧小脑半球病灶消失，双侧基底节区长T1长T2信号，考虑脑梗死。为进一步诊治于2015-01-15转入宣武医院神经内科，查癌胚抗原2.87 ng/mL，CA125 11.16 U/mL，CA199 34.77 U/mL，CA153 7.54 U/mL，神经元特异性烯醇化酶7.65 ng/mL，血清骨胶素CYFRA21-1为2.76 ng/mL，肿瘤相关抗原724为9.81 U/mL；血清抗水通道蛋白4抗体阴性，NMO-IgG阴性；血清抗Amphiphysin抗体阴性，抗CV2抗体阴性，抗旁瘤抗原MA2(PNMA2)抗体阴性，抗Ri、Yo、Hu抗体均阴性；脑脊液抗弓形虫抗体、抗风疹病毒抗体、抗巨细胞病毒抗体、抗Ⅰ型单纯疱疹病毒抗体、抗Ⅱ型单纯疱疹病毒抗体均阴性；脑脊液激活淋巴细胞、激活单核细胞、浆细胞、肿瘤细胞、新鲜红细胞均阴性；脑脊液病理检查：镜下见少量单核淋巴细胞及个别吞噬细胞，伴部分细胞变形。行颈椎MRI提示颈椎退行性变，颈髓未见明确异常改变，胸髓MRI扫描未见异常改变，眼底及视野检查未见明显异常，并行脑脊液、肿瘤相关标记物、自身免疫抗体等检查，结合临床表现及辅助检查，考虑CLIPPERS可能性大，继续给予激素治疗，同时口服赛克平250 mg/d，半年后随访，患者服用泼尼松片20 mg/d，赛克平250 mg/d，病情未再复发。

图1 患者头颅T2WI检查示脑桥高信号(A)，FLARIR像示脑桥高信号(B)； DWI示双侧基底节区异常信号(C)，T1WI增强示脑桥、桥臂点片状强化(D)，T1WI增强示双侧基底节区片状强化(E)

图2 患者头颅MRA检查未见异常

图3 患者复查头T2WI检查示脑桥稍高信号(A)，T2 FLARIR像示右侧基底节区高信号(B)，T1WI增强示脑桥点状轻微强化(C)

图4 患者再次入院时头T2WI示脑桥高信号(A)，DWI示双侧基底节区异常信号(B)，T1WI增强示脑桥、桥臂点片状强化(C)

2 讨论

CLIPPERS的诊断主要依靠临床表现、影像学特征及对激素治疗的反应，同时通过非病理学方法排除其他需鉴别的疾病[3]。许多学者试图寻找该病的特异性分子标记物，发现部分患者会出现短暂的抗核抗体、dsDNA、SSB/SSA抗体，还有个别患者会出现轻微血钙升高以及短暂的CD4、CD8淋巴细胞轻微升高，患者脑脊液可能正常，也有可能出现轻微蛋白升高，淋巴细胞升高，或出现寡克隆带，但这些均不具有特异性，因此除病理学检查外，该病仍没有完全有效和可靠的诊断标准，有些患者尽管早期满足上述诊断标准，但随着病情发展，其诊断亦可能发生改变。如Taieb等[4]报道了1例早期表现为典型CLIPPERS患者，2年后发展为淋巴瘤；有些患者满足CLIPPERS的临床及影像学特点，同时激素治疗有效，但通过组织活检确诊为淋巴瘤样肉芽肿[5]、低级别胶质瘤[6]。因此，CLIPPERS究竟是一种独立的疾病或是一种包括不同病因的综合征，抑或是其他疾病的早期阶段，目前仍有争议。对那些激素治疗效果不佳，影像学及临床特点不典型，或经严格鉴别仍不能诊断的患者，建议选脑桥或小脑病灶行组织活检，以进一步确诊。

该例患者的诊断主要基于临床表现、影像学特点及两次发病激素治疗有效。但仍需与下列疾病鉴别：(1)中枢神经系统血管炎：临床主要为头痛和局灶性或弥漫性神经功能异常，头颅MRI可表现为脑梗死，增强可见皮质下不规则条纹状强化，软脑膜强化累及部分脑实质，局灶性皮质带样强化或者弥漫脑实质血管强化，尽管糖皮质激素治疗能延缓病程，但完全改善者罕见。该患者病变主要累及部位为脑干，与中枢神经系统血管炎通常累及皮质和深部的白质(包括胼胝体和内囊)不同，入院行头颅MRA未见血管不规则狭窄、血管节段性扩张或呈腊肠样改变、小动脉瘤等改变，激素短期治疗后症状可完全缓解，影像改变明显好转，均与典型中枢神经系统血管炎不同，血管炎相关血清检查及风湿免疫相关疾病抗体阴性，不支持继发性中枢神经系统血管炎。(2)原发性淋巴瘤样肉芽肿：是一种罕见的疾病，可侵犯软脑膜、脑和脊髓实质，脑干受累时，头颅MRI增强时可以表现为点片状强化，类似于该患者的影像学表现，治疗药物包括激素、化疗，但一般治疗效果不佳，这与该患者对激素治疗反应明显不同。(3)视神经脊髓炎谱系病：病变主要累及长节段脊髓、视神经、脑室管膜周围、丘脑、脑干等中线结构，病理表现为脱髓鞘，磁共振波谱成像(MRS)与正常对照组相比NAA/Cr、Cho/Cr 及mI/Cr差异无统计学意义，而CLIPPERS的MRS表现为NAA/Cr显著降低，治疗后可恢复正常。遗憾的是该患者未行MRS检查，但患者脊髓MRI、视觉诱发电位、眼底检查均正常，水通道蛋白4抗体阴性，可排除视神经脊髓炎谱系病。此外还需与结节病、干燥综合征、神经白塞病、多发性硬化、Bickerstaff脑炎、自身免疫性脑炎、中枢神经系统感染、组织细胞增多症、淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、副肿瘤综合征、维格纳肉芽肿、神经胶质瘤鉴别。结合该例患者病史发展过程、临床表现、影像学、实验室检查及治疗效果，亦不支持上述疾病诊断。

随着对CLIPPERS认识逐渐加深，国外已有CLIPPERS表现为双侧基底节区急性腔隙性脑梗死的病例报道[2]。脑梗死区除了弥散受限外，还表现为点线样强化，这和高血压、糖尿病、高血脂等脑血管的常见危险因素所致的脑梗死不同，CLIPPERS多为微小动脉受累，但Saigal等[2]认为双侧基底节区急性腔隙性脑梗死可能是由长期的血管周围间隙慢性炎性反应渗出物逐渐浸润豆纹动脉所致,这需要病理检查进一步证实。Ilaria等[7]用3.0T核磁共振研究了CLIPPERS患者头颅核磁共振灌注成像表现，结果发现病变部位，尤其是增强处脑灌注量明显减少。近来有报道[8-9]发现，一些患者除有CLIPPERS典型表现外，通过DSA检查还发现患者有血管炎的表现，病理检查发现血管透壁淋巴细胞性浸润、血管壁透明样变形、扭曲或炎性血管闭塞，但没有发现血管壁肉芽肿、纤维样坏死、巨噬细胞和白细胞破碎。上述发现均提示CLIPPERS有可能发生急性脑梗死。该患者DWI检查结果示双侧内囊后肢高信号，激素治疗后T2WI、FLARIR示呈高信号，符合脑梗死表现。这与Saigal 等[2]报道结果相似。该患者无传统脑血管病危险因素，血管炎相关血清检查及头颅MRA均不支持中枢神经系统血管炎，因此认为双侧内囊后肢梗死系CLIPPERS所致可能性大。随着针对该病病例报道的增多，与最初描述的CLIPPERS相比，无论从临床表现、影像学表现，还是病理学检查方面，均有新的发现，这与Simon 等提出的诊断标准存在一些不符之处，需要进一步深入研究，以明确CLIPPERS是一种独立的疾病还是一种包括不同病因的叠加综合征。

该患者发病前曾出现红色皮疹，目前CLIPPERS发病原因仍不清楚，考虑可能和免疫或其他炎性反应介导有关，部分患者在病程的某个时间点血清IgE水平增高。Riel等[1]认为CLIPPERS患者有可能在接触某种抗原物质后，激活人体T淋巴细胞，并在辅助性T淋巴细胞作用下，产生细胞免疫，从而出现血清IgE水平增高，这和特异性皮炎的发病机制类似。病理检查发现特异性皮炎患者皮损部位也有T淋巴细胞浸润，提示CLIPPERS患者有可能在接触某种抗原物质后，经自身免疫介导，从而引起皮肤和神经系统病变。Smith等[10]报道了1例CLIPPERS患者，除具有神经系统表现外，还伴有面部、躯干皮下小结和上臂红色环状硬结节，皮损部位瘙痒、麻木，经病理检查发现皮肤红色硬结节内有大量T淋巴细胞浸润，证实CLIPPERS可以累及皮肤。但由于目前CLIPPERS患者合并皮肤病变病例极少，因此CLIPPERS和皮疹等确切关系尚不清楚，是同一病变分别累及神经系统和皮肤，还是两种病变，仍需进一步深入研究。

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[3]Simon NG, Parratt JD, Barnett MH.Expanding the clinical, radiological and neuropathological phenotype of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS)[J].Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83:15e22.

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(本文编辑：时秋宽)

Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids :a case report and review of the literature

ZHANGWeixiong,HUANGLi’na*,GAOXiuju,SUNJubao.

*DepartmentofNeurology,TheFirstAffiliatedHospitalofHe’nanUniversityofScienceandTechnology，LuoyangHe’nan471000,China

Huang Li’na,Email:hln388@163.com

Objective To investigate the pathogenesis,clinical manifestations and imaging features of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids(CLIPPERS).Methods The clinical manifestations, imaging features and possible pathogenesis of one patient with CLIPPERS were collected, and the related literatures were reviewed. Results A 50-year-old female presented with dizziness, headache, dysphagia, perioral and left fingers numbness, blurred vision, diplopia, and limb weakness. Magnetic resonance imaging (MRI) showed pons, bilateral basal ganglia with T1WI, T2WI，FLARIR hyperintensity lesions and a characteristic pattern of punctate enhancement extending from the brainstem to the bilateral posterior limbs of the internal capsule. Patchy lesions were observed in the bilateral posterior limb of the internal capsule on diffusion-weighted images(DWI). After treatment with methylprednisolone, the patient’s symptoms improved and a follow-up MRI revealed no remaining punctate Gd-enhancing lesions in the brainstem or the bilateral posterior limbs of the internal capsule, but the bilateral basal ganglia still had T1WI, T2WI hyperintensity lesions. Conclusions Except for typical clinical manifestations and the previously described MR findings, CLIPPERS also demonstrated bilateral basal ganglia lacunar infarcts. The diagnosis must rule out primary central nervous system vasculitis,lymphomatoid granulomatosis,connective tissue disease with central nervous system involvement and other diseases with similar imaging characteristics. The disease may be caused by immune and inflammatory mediators.

pontine; perivascular enhancement; steroids; cerebral infarction

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.05.011

471000 河南科技大学第一附属医院神经内科

黄丽娜，Email:hln388@163.com

R742.8+9

A

1006-2963 (2015)05-0347-05

2015-03-31)