盐酸罗哌卡因的合成工艺研究

彭 坤 李玉双 李 晗山东金诃药物研究开发有限公司，山东济南250101

盐酸罗哌卡因的合成工艺研究

彭 坤 李玉双 李 晗
山东金诃药物研究开发有限公司，山东济南250101

[摘要]目的 探讨盐酸罗哌卡因的合成方法。 方法 本研究以2-哌啶甲酸为起始原料，与2，6-二甲基苯胺进行酰胺化反应得到N-（2，6-二甲基苯）-2-哌啶甲酰胺，与溴代正丙烷进行取代反应得到N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺，再通过与D-酒石酸在有机溶剂中拆分反应即可制得盐酸罗哌卡因。结果 所得盐酸罗哌卡因的光学纯度在99.5%以上，总收率约25%。 结论 本方法操作简便，所得产品光学纯度高，适合于药用，具有一定的商业化价值。

[关键词]盐酸罗哌卡因；酰胺类局麻药；合成；光学纯度

盐酸罗哌卡因（ropivacaine hydrochloride，化合物5），化学名为（-）-S）-N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐，分子式为C17H26N2O·HCl，是瑞典Astra制药公司1996年上市的新型纯左旋体长效酰胺类局麻药，具有镇痛和麻醉双重作用，广泛用于神经阻滞麻醉，局部浸润麻醉和硬膜外麻醉，与同类酰胺类局部麻醉药如布比卡因相比，使用时效更长，对心脏毒性更小。其药理学特点为心脏毒性低微，感觉阻滞与运动阻滞分离较明显，具有外周血管收缩作用。因此该药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉[1-11]。

1 材料与仪器

1.1原理

盐酸罗哌卡因的合成方法报道较多[12-19]，综合来看主要分以下两种。

（1）L-2-哌啶甲酰氯或L-2-哌啶甲酸为起始原料，经五氯化磷或氯化亚砜酰化，再与2，6-二甲基苯胺缩合，然后再与溴代正丙烷反应得到罗哌卡因。市售L-2-哌啶甲酸平均价格是消旋化2-哌啶甲酸的5～8倍，原料成本太高，不利于成本控制，且在后续反应过程中可能会出现消旋化现象，影响产品光学纯度，不利于产品质量控制[12-17]。

（2）以消旋化的2-哌啶甲酸为原料，经过酰胺化、烷基化反应，最后通过拆分反应制备盐酸罗哌卡因，该方法使用三光气制备酰氯，在贮存和后处理时存在危险性，同样不适合工业化生产。且拆分试验过于简单，在其试验条件下无法得到高光学纯度的罗哌卡因[18-19]。

本研究参照上述方法，对现有的盐酸罗哌卡因制备工艺进行改进，其合成路线见图1，以2-哌啶甲酸（化合物1）为原料，在氯化亚砜酰化作用下与2，6-二甲基苯胺缩合生成N-（2，6-二甲基苯）-2-哌啶甲酰胺（化合物2），再与溴代正丙烷取代反应得到N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺（化合物3），最后在钛酸四异丙酯和D-酒石酸的共同作用下拆分出罗哌卡因酒石酸盐，通入氯化氢气体成盐得到盐酸罗哌卡因粗品（化合物4），将粗品精制纯化即可得到盐酸罗哌卡因（化合物1）。

1.2 仪器与试剂

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限公司）；YP2102电子天平（上海光正医疗仪器有限公司）；EYELA N-1100型旋转蒸发仪（日本东京理化）；Agilent 1260型高效液相色谱仪（美国安捷伦），2020-2EBS电热恒温干燥箱（北京市永光明医疗仪器厂），SHZ-95B循环水式真空泵（巩义市予华仪器有限公司）。

2-哌啶甲酸（济南德信佳生物科技有限责任公司，化工品级，130426批）；氯化亚砜（天津光复化学研究所，分析纯）；2，6-二甲基苯胺（河北大鹏医药化工有限公司，化学纯，2，6-X130822批）；溴代正丙烷（成都市科龙化工试剂厂，分析纯）；钛酸四异丙酯（淄博日启橡塑助剂有限公司，化学纯）；D-酒石酸（天津市光复精细化工研究所，分析纯）；甲苯（莱阳经济开发区精细化工厂，分析纯）；盐酸（莱阳经济开发区精细化工厂，分析纯）；硫酸（莱阳经济开发区精细化工厂）；氢氧化钠（天津市津科化工有限公司）；无水硫酸钠（天津市光复精细化工研究所）；二氯甲烷（天津百世化工有限公司）；DMF（天津市富宇精细化工有限公司）；异丙醇（天津市富宇精细化工有限公司）；无水乙醇（天津市富宇精细化工有限公司）。

2 方法与结果

2.1合成路线图（图1）

图1　盐酸罗哌卡因的合成路线

2.2实验过程

2.2.1N-（2，6-二甲基苯）-2-哌啶甲酰胺的制备 将10.0g 2-哌啶甲酸、160mL甲苯加入500mL反应瓶中。通入HCl气体，至pH2～3，升温至45～50℃，加入1.5mL DMF，滴加9.3g（1.0当量）氯化亚砜与20mL甲苯混合液，滴毕，保温50～55℃反应3h。滴加2，6-二甲基苯胺与20mL甲苯混合液，保温55～60℃反应3h。过滤，得黄绿色湿品约65g，烘干得灰色固体56g，将固体加入280mL纯化水中，搅溶；将10% NaOH溶液缓慢滴加至反应液中，调pH至4.5～5.0，用100mL甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用碱液调pH至9～10，加入100mL二氯甲烷。分层，取有机层，水层继续用50mL二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩。浓缩毕，得淡黄色油状液体约14.8g，收率82.4%，即为中间体（Ⅰ）N-（2，6-二甲基苯）-2-哌啶甲酰胺。

2.2.2N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺的制备 将14.8g中间体（I）溶于60mL DMF中，加入8.5g K2CO3，滴加7.8g（1.0当量）溴代正丙烷，滴毕后升温至75～80℃，保温反应2h；降至室温，过滤，将滤液加入150mL冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体约16.6g，收率95%，即为中间体（Ⅱ）N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺。

2.2.3罗哌卡因酒石酸盐的制备 将16.6g中间体（Ⅱ）溶于100mL异丙醇中，升温40℃搅溶；待全溶，依次加入1.72g（0.1当量）钛酸四异丙酯、1.82g（0.2当量）D-酒石酸，升温至回流，溶清之后继续反应2h；降温，降至30 ～ 35℃析晶，过滤，75℃烘干，得白色固体8.3g，收率39.1%，即为罗哌卡因酒石酸盐。

2.2.4盐酸罗哌卡因的制备 将8.3g罗哌卡因酒石酸盐加入50mL异丙醇中，升温至50℃，滴加浓盐酸，测pH为1～2，保温反应2h。降温至0～5℃析晶，析出大量白色固体，过滤，烘干，得白色固体约6.3g，收率85.2%，即为盐酸罗哌卡因粗品。

将6.3g粗品和40mL无水乙醇-浓盐酸混合液（20∶1）加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；全溶后，降温析晶，冰水浴降温至0～5℃，析晶2h；过滤，滤饼用少量冷的混合液洗涤，得到湿品，烘干，得白色固体5.8g，收率92.1%，即为盐酸罗哌卡因。mp144～146℃（文献[13]：143～146℃）。光学纯度≥99.5%[色谱条件：以α1-酸性糖蛋白（α1-acidglycoprotein）键合硅胶为填充剂的AGP手性色谱柱（100mm×4mm，ф5μm）；以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH 6.0）（每1L中含0.07mol磷酸二氢钠与0.01mol磷酸氢二钠的溶液100mL，加水稀释至400mL）（15：85）为流动相；流速为0.9mL/min；检测波长为302nm；柱温30℃；进样量20μL]。ES-MS（m/z）：275[M+H]+；1H-NMR（DMSO-d6，300MHz）δ：0.89（t，3H），1.50～1.73（m，1H），1.80（m，2H），1.80（m，2H），1.80（m，2H），2.17（s，6H），2.95～3.08（m，3H），3.08～3.49（m，2H），4.45 （t，1H），7.11（m，3H），11.07（s，1H）。

2.3结果

依照上述方法，投入32.5g起始原料1 试验，制得48.1g中间体2，收率82.9%；反应制得中间体3 54.3g，收率95.3%；进而制得34.0g中间体4，收率40.5%；最后成盐酸盐生成5（盐酸罗哌卡因）并精制得产品19.7g，收率79.4%，总收率25.4%（以起始物料0.25mol计算），检测光学纯度为99.8%（中国药典2010年版第二增补本中盐酸罗哌卡因质量标准要求光学纯度≥99.5%），各步收率情况见表1。通过试验结果可以看出：本合成工艺操作简便，收率较高，关键质量标准指标光学纯度符合药典标准，质量可控。

表1　各步反应收率汇总（%）

3 讨论

目前，盐酸罗哌卡因的合成方法主要存在产物光学纯度低、操作步骤繁琐的问题。参考文献[13]中所述一锅法制备盐酸罗哌卡因方法采用L-2-哌啶甲酸为起始原料，反应制得盐酸罗哌卡因。虽然简化了操作步骤，但市售L-2-哌啶甲酸作为起始原料成本太高，不利于成本控制；市售购得的L-2-哌啶甲酸其光学纯度仅98%以上，且在后续反应过程中可能会出现消旋化现象，影响产品光学纯度，产品质量难以满足药用标准（＞99.5%）。参考文献[14]中使用L-2-哌啶甲酰氯为起始原料，同参考文献[13]存在类似的成本高、后续光学纯度不可控的问题。参考文献[17]以消旋化的2-哌啶甲酸为原料，经过酰胺化、烷基化反应，最后通过拆分反应制备盐酸罗哌卡因，该方法使用三光气制备酰氯，在贮存和后处理时存在危险性，同样不适合工业化生产；且拆分试验过于简单，在其试验条件下无法得到高光学纯度的罗哌卡因。

本研究在上述现有方法的基础上，通过大量试验，克服各方法中的缺点，摸索出一种盐酸罗哌卡因新的合成方法。本方法所采用的起始原料市售易得，价格低廉，通过后拆分，能够有效提高产物的光学纯度，将异构体杂质控制在较低的水平，光学纯度大于99.5%，适合于药用，具有一定的商业化价值。

罗哌卡因作为新型的长效酰胺类局部麻醉药，克服了传统长效局麻药的疗效短、可控性差以及可诱发心脏骤停的缺点，是一种脂溶性较低、更为安全的替代药品。其作用持续时间长，且具有麻醉和止痛的双重作用。其药理学特点为心脏毒性低微，感觉阻滞与运动阻滞分离较明显，具有外周血管收缩作用。该药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。该药具有很强的商业价值，本研究对原有的合成方法进行了改进，解决的有机试剂用量大、总体收率低、产品光学纯度低的缺点，提供了一种简洁实用、经济高效的盐酸罗哌卡因合成方法。但本研究提供的方法仍有一定的可优化空间，可以进一步改进。

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[中图分类号]TQ463.53

[文献标识码]B

[文章编号]2095-0616（2015）23-79-04

收稿日期：（2015-10-10）

Research on synthetic technology of ropivacaine hydrochloride

PENG Kun LI Yushuang LI Han
Shandong ARURA Pharmaceutical Research & Development CO., LTD. Ji'nan 250101, China

[Abstract]Objective To explore the synthetic method of ropivacaine hydrochloride. Methods 2-piperidinecarboxylic acid was starting material. N-(2, 6-dimethylphenyl)-2-pppiperidine amide was obtained by amidation reaction of 2-piperidinecarboxylic acid and 2, 6-dimethylaniline. N-(2, 6-dimethylphenyl)-1- n-propyl-2-piperidine formamide was obtained by substitution reaction of 1-bromopropane and N-(2, 6-dimethylphenyl)-2-pppiperidine amide. Then ropivacaine hydrochloride was obtained by resolution reaction in organic solvent of N-(2, 6-dimethylphenyl)-1- n-propyl-2-piperidine formamide and D-tartrate. Results Optical purity of the obtained ropivacaine hydrochloride was over 99.5% and total yield was about 25%. Conclusion This method is simple and convenient and the obtained products were of high optical purity. It is suitable for medicinal purposes, with certain commercial value.

[Key words]Ropivacaine hydrochloride; Local anesthetics of amide derivatives; Synthesis; Optical purity