丙泊酚水溶性衍生物4—[ 2 6—二异丙基苯基—氧基甲酰基]

2015-07-10石红张金涛

当代化工 2015年10期

石红张金涛

摘要：为了制备丙泊酚水溶性衍生物，以丙泊酚为原料，与对腈基苯甲酰氯在缚酸剂存在的条件下作用成酯，再将腈基水解，最后将水解产物与氢氧化钠成钠盐的到丙泊酚水溶性衍生物，4-[（2，6-二异丙基）苯基-氧基甲酰基]苯甲酸钠。制备出产品收率为46.1%，水溶性好，且原料易得，易于工业化生产。

关键词：丙泊酚；丙泊酚衍生物；水解；腈基水解酶

中图分类号：TQ 028 文献标识码： A 文章编号： 1671-0460（2015）10-2332-03

Preparation of Propofol Water-soluble Derivative 4-[（2， 6 -

diisopropyl）Phenyl-oxygen Radicals Formyl]Sodium Benzoate

SHI Hong，ZHANG Jin-tao

（Zhejiang Jiuxu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zhejiang Jinhua 321016，China）

Abstract： In the presence of acid binding agent， propofol reacted with 4-cyanobenzoyl chloride to prepare the ester， then its hydrolysate reacted with NaOH to obtain propofol water-soluble derivative 4-[（2， 6-diisopropyl）phenyl-oxygen radicals formyl]sodium benzoate. The product yield was 46.1%， water-solubility of the product was good.

Key words： Propofol； Propofol derivative； Hydrolysis； Nitrile hydrolase

丙泊酚（1）是一种新型静脉麻醉药物，用于全麻的诱导和维持[1]。由于其药代动力学特点，丙泊酚作用时间非常短，即使长时间使用后在器官中仍无蓄积[2]。因此丙泊酚麻醉不仅容易控制，而且长时间手术后清醒仍比其他麻醉药快，不会引起逆行性遗忘[3]。此外，丙泊酚还被批准作为加强监护病人的长期镇静药[4]。

丙泊酚属于脂溶性化合物，水溶性差，需加入赋形剂方可应用于临床。目前市售的丙泊酚注射剂是以由10%大豆油、1.2%卵磷酯和2.2%甘油作为赋形剂与注射用水形成的水包油型乳剂的形式应用于临床。该乳剂在静脉给药时有可能导致患者高脂血症，尤其是对于长期接受输液的患者，患高脂血症的概率增大[5]。另外，该乳剂保存期较短，并且对细菌和真菌污染敏感[6]。

此水溶性丙泊酚衍生物（4）由于引入了亲水性基团，所以水溶性增加，这种丙泊酚类似物具有相应药效基团[7]，能够以水为溶剂进行制剂，从而降低临床应用时的副作用，并且能够在水中稳定存在，而不水解成丙泊酚。另外，该衍生物制备方法简便，易于工业化生产。合成路线见图1。

图1 丙泊酚衍生物合成路线

Fig.1 The synthesis route of Propofol derivatives

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：2 L反应瓶， R-201旋转蒸发器（上海申胜生物技术有限公司），TD20002电子天平（余姚市金诺天平仪器厂），AV-300核磁共振仪（德国Bruker公司），Vario MICRO元素分析仪（德国Elementar公司），1100LC/MS质谱仪（美国Agilent 公司），岛津制作所制高效液相色谱仪LC-2010A。

试剂：丙泊酚（河北思尔可化学有限公司，含量>95%，批号为20100610 ），对腈基苯甲酰氯（泰兴市沃特尔化工有限公司，工业级，批号为20100311），腈水解酶（孝感深远化工有限公司，批号：20100502）甲苯、丙酮、三乙胺、甲醇、硫酸、乙酸乙酯、氢氧化钠（国药集团化学试剂厂，均为AR级）。

1.2 试验方法

（1）4-腈基苯甲酸（2，6-二异丙基）苯酚酯的制备

将2，6-二异丙基苯酚53.4 g加入到900 mL甲苯中，在冰浴冷却下进行搅拌，加入34.9 g三乙胺，当温度达到10 ℃以下时开始滴加对腈基苯甲酰氯的甲苯溶液（将51 g对腈基苯甲酰氯溶解到150 mL甲苯中后于冰箱中冷藏至10 ℃以下），控制滴加速度使反应体系的温度不超过30 ℃，滴加结束后于室温下搅拌2～4 h。然后用水洗涤2次，每次500 mL，分离出油层，并将油层减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇丙酮=31（体积比）的混合溶剂450 mL，加热溶解后，边冷却边进行搅拌，析出结晶，得61.8 g固体b，即产物2。1H-NMR （300 MHz， CD3CN）： δ（ppm） 1.28（d， J=6.9 Hz，12H）， 3.10（q， J=7.1 Hz ， 2H）， 7.05-7.29 （m ， 3H）， 7.65-8.02（m ， 4H） M/e=292.17；元素分析：C=82.44%，H=7.26%，N=4.81%，O=5.49%

（2）4-[（2，6-二异丙基）苯基-氧基甲酰基]苯甲酸的制备

方法一（用硫酸水解）：

取30.7 g固体b，加入到300 mL乙醇中，加热至回流，向其中滴加30%的硫酸水溶液65 mL，滴加结束后继续回流8～12 h。对反应液进行减压浓缩至无醇味，然后加入200 mL水和200 mL乙酸乙酯，搅拌30 min，分离出有机相。用乙酸乙酯（50 mL/次）萃取水相2次，合并有机相。减压浓缩有机相至干燥，然后加入10%氢氧化钠水溶液40 mL，搅拌30 min后，取其上清液，加稀盐酸调节pH=3～4，过滤，滤饼抽干后得11.2 g固体c，即产物3。1H-NMR （300 MHz， CD3CN）： δ（ppm） 1.28（d， J=6.9 Hz，12H）， 3.10（q， J=7.1 Hz ， 2H）， 7.06～7.29 （m ， 3H）， 7.89～8.25（m， 4H） M/e=311.16；元素分析：C=77.39%，H=7.14%，O=15.46%。

[7]Giuseppe Trapani et al.Propofol Analogues.Synthesis，Relationships between Structure and Affinity.at GABAA Receptor in Rat Brain ，and Differentidl Electrophysiological Profile at Recombinant Human GABAA Receptors[J].Journal of Medicinal Chemistry，1998，41（11）： 1846-1854.

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[9]何玉财，许建和.腈基水解酶在羧酸合成中的进展研究[J]. 生物加工过程， 2009，7（1）： 7-12.

（上接第2331页）

4 结论

本文采用PROII化工流程模拟软件对80万t/a的乙烯装置急冷系统进行了模拟计算，得到的结果与实际生产吻合较好，模拟数据可以为实际生产的优化操作提供理论依据。分析了裂解气进塔温度、裂解粗汽油回流量和裂解柴油采出量变化时对急冷油换热器回收热量值的影响，根据得出的关系曲线可以进一步确定回收急冷系统的高品位热量的最优操作条件，在确保产品质量的前提下，降低了整个装置的能耗。

参考文献

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