正确使用心血管药物（连载二）

李立安

防治心血管病需采取综合措施，其中适当药物治疗至关重要，很多患者服用相关药物控制病情。可是，在实际治疗中有些患者既没有用假药、劣药，也没有超用法、用量等超常用药，而是遵医嘱或按药品说明书用药，结果发现药物疗效差，或完全无效，有的甚至发生中毒而危及生命，这是为什么？上期对扩血管、降血脂、调节心率和心脏收缩等药物作了简要介绍，本期主要介绍在防治心血管病中应用较多的抗凝、抗血栓类药物。

抗血栓的阿司匹林为什么会不灵

有着百年临床应用史的阿司匹林也是国家基本药物，不仅常用于解热、镇痛、抗炎、抗风湿，还常用于抗血栓，预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后血栓形成，也可用于治疗不稳定型心绞痛，在心血管病防治中发挥着积极有效的作用，被誉为预防心脑血管事件的基石。阿司匹林用于预防短暂性脑缺血和卒中的成人常用量一般为每日一次服用75～150mg，治疗用量为300mg。但在实际应用中，有些人服用后反应不佳或无反应，即便规律服用适当剂量的阿司匹林仍不能免除心血管事件的发生，这种情况可使心血管风险增加近3倍，由此导致的心血管事件从36%升到89%，这又是为什么？研究发现有如下一些原因：

患者依从性差，不按时服药虽然阿司匹林抑制血小板聚集具有2～7天的持续作用，但并不意味着只需2～3天或一个星期才用药一次，因为循环的血小板每日约有10%的更新，这些新生成的血小板不受此前服用阿司匹林的影响。此外，有些患者担心阿司匹林常见的胃肠道损伤（大剂量使用容易发生）等药物副作用，或过于小心，把本来该用的剂量擅自减少，以致达不到应有的治疗作用，这些患者需要坚持遵医嘱每天服药。

患者性别及用药时间、方法上的差异阿司匹林对于男性患者预防脑卒中的效果往往好于女性患者，这可能与女性的血小板环氧酶对阿司匹林的耐受性较高有关。在用药时间和方法上，阿司匹林以晚上应用为佳，因为夜间血流缓慢，血小板易聚集，晚上服药能更好地抑制血小板聚集，有利于减少清晨高发的“心血管事件”，且阿司匹林还能舒张外周血管，对于轻度高血压患者也适宜在晚上服药，空腹时服用肠溶制剂，也有利于吸收和利用。需要注意的是阿司匹林肠溶片不可掰开或嚼服，但在急性冠状动脉综合征急诊PCI术前顿服的阿司匹林，应嚼服肠溶片，或使用非肠溶制剂。

血小板加速更新或改由其它途径激活血小板常规寿命是9～10天，每天血液循环中有10%的血小板更新，如加速后变成5～7天更新，变异为3天即可恢复血小板功能。或是本来由阿司匹林掌控途径的血小板改由其它途径激活，如红细胞诱导的血小板激活；吸烟、过度运动和精神紧张等增加去甲肾上腺素的释放，导致血小板聚集性增加。对于此类患者，需要将阿司匹林和其他抗血小板药物（如噻氯匹定、氯吡格雷）及抗凝剂（如低分子肝素、水蛭素等）联合使用。有研究认为，接受冠状动脉介入手术（PCI）治疗的患者，阿司匹林加用氯吡格雷能减少早期和长期的严重心血管事件的发生率。

患者体内环氧酶有差异人体内存在环氧酶-1和环氧酶-2两种不同的环氧酶，阿司匹林主要抑制环氧酶-1，比抑制环氧酶-2的作用高170倍，虽然小剂量阿司匹林能有效阻断血小板中的环氧酶-1，但环氧酶-2这条途径生成的前列腺素H2与阿司匹林作用对抗，它可使被阿司匹林抑制的血小板恢复产生血栓素的能力，从而刺激血小板聚集，对于环氧酶-2高水平表达的患者，抗血栓常规剂量（75～300mg）的阿司匹林难以完全阻断，这就需要更大剂量阿司匹林才能达到理想的抗血小板效果，而大剂量阿司匹林又会抑制前列腺素12（即前列环素，是一种血栓素对抗剂）的生成，反而促进血小板聚焦和血栓形成，因此大剂量的阿司匹林反而给它抗血栓作用帮倒忙。此外，有些患者体内存在环氧化酶-1的基因多态性或基因变异，对阿司匹林反应不敏感，这些患者即便服用超大剂量的阿司匹林也效果不佳，反而容易损伤消化系统，并加重血栓形成。因此，建议患者换用其它类别的抗血小板药物。

用药剂量或联合用药影响阿司匹林对环氧酶的抑制作用可影响血管壁合成前列环素由此可促进血栓形成。而常用于解热、镇痛的阿司匹林剂量是每次0.3～0.6g，一日3次；抗风湿剂量可达一日3～4g，远远高于抗血栓治疗的0.3g上限剂量，如此大剂量的阿司匹林，可使前列环素明显减少，抗血小板聚集作用明显削弱，这也可能是其抗血栓，预防心肌梗死效果不明显的原因。此外，若同时服用布洛芬等同类的环氧酶抑制剂，会竞争性拮抗阿司匹林作用，也会抑制前列环素，抵消阿司匹林抗血栓作用，所以要避免与其同类的环氧酶抑制剂同时服用。

服用氯吡格雷后为何血栓事件仍有发生

氯吡格雷是药理作用不同于阿司匹林的国家基本药物，常用于动脉血栓栓塞性疾病的防治，但是服用后出现血栓的事件仍有发生，其发生率为5%～10%。

氯吡格雷在人体内代谢受到多种代谢酶影响，其中，CYP2C19影响较大。受遗传多态性影响，携带CYP2C19等位基因者心血管事件与死亡率增加53%，支架再栓率增加209%。CYP2C19的这种遗传多态性表现在药物代谢方面是个缓慢者，医学上称之为慢代谢者，使氯吡格雷不能及时在体内活化为有效药物，从而影响抗血栓效果。

美国食品药品管理局（FDA）对慢代谢者要求上升2倍剂量。我国汉族人群中有20%慢代谢者，这些患者若按常规使用氯吡格雷，可能因代谢缓慢使药效不显而增加心血管事件的发生率高。

抗凝血药华法林为何药效会变脸

国家基本药物华法林是一种间接起作用的常用抗凝血药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成相应的凝血因子而发挥抗凝作用，能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病；治疗手术或创伤后的静脉血栓形成，并可作为心肌梗死的辅助用药。可实际应用中，华法林的用量很难掌握，同一剂量产生的药效或产生抗凝效果所需的药量都可能出现悬殊，“变脸”难以捉摸。因此，华法林用药必须个体化，临床应用时必须严格掌握适应症，用药时应定期监测国际标准化比值（lNR）；凝血酶原时间应保持在25～30秒，凝血酶原活性至少应为正常值的25%～40%，并严密观察口腔黏膜（如是否牙龈出血）、鼻腔（如是否鼻衄）、皮下出血情况（如是否有瘀斑、紫癜、伤口出血经久不愈），是否有月经过多等，减少不必要的手术操作，避免过度劳累和易致损伤的活动，注意检查大、小便潜血等情况，根据这些情况及时调整用药。有研究认为，华法林药效的变异主要源于维生素K氧化还原酶的基因多态性，要使华法林达到安全有效的抗凝效果，不同患者所服用的剂量可相差20倍，且同一剂量的血药浓度可相差30～50倍，基因多态性的影响可使华法林的有效率下降至25%～ 80%，更有不低于20%的患者几乎无效；若能进行基因检测，可使心血管事件发生率下降53%。

分析认为，影响华法林剂量和药效的原因众多，除了人种（种族）、年龄、身高、体重等，吸烟、肝病、联合用药等也是不可忽视的因素，如在联合用药时，制酸药、缓泻药、口服避孕药、雌激素、维生素K、利福平等可减弱华法林的抗凝作用，容易发生血栓；而阿司匹林、对乙酰氨基酚、甲硝唑、西咪替丁、一些口服降糖药及广谱抗生素（如头孢菌素类）可增强华法林的抗凝作用，容易发生出血，这些都要引起注意。endprint