丁苯酞对脑卒中睡眠障碍患者血清性激素、5-羟色胺及睡眠质量的影响

陈汉水，童绥君，马琪琳

(厦门大学附属第一医院 神经内科，福建 厦门 361000)



丁苯酞对脑卒中睡眠障碍患者血清性激素、5-羟色胺及睡眠质量的影响

陈汉水，童绥君，马琪琳

(厦门大学附属第一医院 神经内科，福建 厦门 361000)

目的 探讨丁苯酞对脑卒中睡眠障碍患者血清性激素、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)及睡眠质量影响。方法 选取神经内科收治的脑卒中患者240例，按用药不同随机分为2组，每组各120例，对照组患者给予临床常规治疗，实验组在其基础上给予丁苯酞软胶囊。治疗结束后检测2组患者的血清性激素、5-HT以及匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)水平。结果 与对照组相比，实验组患者的促卵泡成熟激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平较高，雌二醇(estradiol,E2)水平较低(P<0.05)，血清5-TH水平较高(P<0.05)，PSQI评分较低(P<0.05)，差异具有统计学意义。结论 丁苯酞能够改善脑卒中睡眠障碍患者血清性激素与5-HT水平，改善睡眠质量，对临床治疗该病具有指导意义。

丁苯酞；脑卒中睡眠障碍；性激素；5-羟色胺；PSQI

睡眠障碍是脑卒中患者中常见的并发症之一，脑卒中后的睡眠障碍与神经的精神及感知功能出现障碍相关，产生睡眠障碍的脑卒中患者生活质量严重下降，日常活动遭到影响，疾病的康复受到阻碍，同时还会增加脑卒中的危险因素，诱发多种严重的并发症，对患者的身体健康造成了严重威胁[1]。睡眠障碍的临床表现形式分为失眠，入睡困难或睡后易醒，醒后难以入睡，日间精神不振等；过度睡眠，包括睡眠时间过长以及日间睡眠等；异相睡眠，指睡后噩梦纷纭，甚至与现实状况混淆的情况[2]。有研究表明[3-4]，人体内的睡眠和觉醒系统发生紊乱导致，多种神经递质的表达和神经激素分泌异常是导致睡眠障碍的关键因素。NBP(butylphthalide，NBP)是一种我国自主研发的治疗脑卒中的药物[5]，其能够调节脑能量代谢、缩小脑梗死、减轻脑水肿，从而达到改善脑神经功能缺损，治疗脑卒中的目的。但对于其治疗脑卒中睡眠障碍的国内外研究尚少。本实验通过探讨NBP对脑卒中睡眠障碍患者血清性激素、5-TH以及睡眠障碍改善情况影响，以期为临床用NBP治疗脑卒中睡眠障碍提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集厦门大学附属第一医院神经内科2014年8月～2015年3月收治的急性脑卒中急性期睡眠障碍患者240例，按照随机数字表随机分为实验组和对照组，每组各120例。其中实验组平均年龄(60.91±5.85)岁，男性73例，女性47例；对照组平均年龄(59.27±5.32)岁，男性69例，女性51例，所有患者均符合2000 年广州全国脑血管病专题研讨会关于脑卒中的诊断标准[6]，并经CT或MR检查确诊为脑卒中患者。2组患者一般资料比较差异无统计学意义。

1.2 纳入标准 所有研究对象符合脑卒中的诊断标准[7]，睡眠障碍包括：失眠，满足汉密尔顿忧郁量表中关于睡眠的3项中其中1项；过度睡眠，睡眠过多以及睡眠时间延长。患者年龄50～75岁，性别不限，病程在72 h以内，为首次发病住院或无后遗症的再次发病患者，能够配合检查，所有患者均同意进行试验措施并签署知情同意书。

1.3 排除标准 排除重度脑卒中及脑卒中伴有意识障碍的患者；排除近1个月有脑部外伤的患者；排除患有严重的心脑血管疾病及肝肾功能不全的患者；排除腔隙性脑梗死的患者；排除精神病患者及不同意进行试验措施的患者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法:按照临床用药指南，对全部患者给予临床常规基础治疗，给予注射用盐酸丁咯地尔(海南惠普森医药生物技术有限公司，国药准字H20050001，生产批号：20100811)200 mg+0.9%氯化钠液250 mL，1次/天，静脉滴注；阿司匹林肠溶片(哈尔滨泰华药业股份有限公司，国药准字H23020521，生产批号：20100518)100 mg，1次/天，口服。治疗组在常规治疗的基础上给予丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，生产批号：20100926)200 mg每次，3次/天，口服，治疗连续2周。所有患者在治疗期间注意控制血压，维持体内电解质平衡，并给予营养支持。

1.4.2 血清性激素水平检测：所有患者分别于治疗前后(女性未绝经者于月经周期第3天)，清晨空腹抽取静脉血5 mL，离心后分离血清,-80 ℃条件下保存。采用电化学发光全自动免疫分析法，严格按照试剂盒说明书进行操作，对患者血清促卵泡成熟激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)水平进行检测。

1.4.3 血清5-TH 水平检测：所有患者分别于治疗前后清晨空腹采集静脉血5 mL，离心分离血清，-30 ℃条件下保存待检，采用酶联免疫吸附分析方法检测患者血清5-TH 水平。

1.4.4 匹兹堡睡眠质量指数评估：匹兹堡睡眠质量指数[8](Pittsburgh sleep quality index，PSQI)是Buysse博士等编制，用于评价睡眠障碍以及精神障碍患者或一般健康人睡眠质量。问卷由19个自测题目和5个他评题目组成，其中自测题目的第19题和他评题目不参与计分。总分为0～21分，得分越高，睡眠质量越差。对所有患者治疗前后的PSQI进行统计。

2 结果

2.1 患者一般情况比较 2组患者的一般资料相比，差异均无统计学意义。见表1。

表1 2组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the baseline between two groups

2.2 治疗前后血清性激素水平比较 与治疗前相比，治疗后2组患者的血清FSH及LH 水平均显著下降(P<0.05)，E2水平显著升高(P<0.05)；与对照组相比，实验组患者治疗后FSH、LH 水平较低，E2水平较高(P<0.05)。见表2。

组别例数治疗时间FSH(mIU/mL)LH(mIU/mL)E2(ng/mL)对照组120治疗前41.26±6.0739.14±5.0149.58±6.82治疗后22.31±3.08*19.44±2.75*25.47±3.02*实验组120治疗前42.07±5.8740.19±5.4150.07±6.86治疗后11.84±1.01*#7.19±1.01*#11.12±1.24*#

*P<0.05，与治疗前相比，compared with before treatment；#P<0.05，与对照组相比，compared with control group

2.3 治疗前后血清5-TH水平比较 与治疗前相比，治疗后2组患者的血清5-TH水平均显著升高(P<0.05)；与对照组相比，实验组患者的血清5-TH水平较高(P<0.05)。见表3。

组别 例数5-TH(μmol/L)治疗前治疗后对照组12080.41±7.55111.73±14.82*实验组12081.64±8.27168.25±17.46*#

*P<0.05，与治疗前相比，compared with before treatment；#P<0.05，与对照组相比，compared with control group

2.4 治疗前后患者PSQI比较 与治疗前相比，2组患者治疗后PSQI均显著下降(P<0.05)；与对照组相比，实验组患者治疗后的PSQI较低(P<0.05)。见表4。

组别 例数PSQI(score)治疗前治疗后对照组12018.93±2.5412.35±1.17*实验组12018.63±2.627.35±1.16*#

*P<0.05，与治疗前相比，compared with before treatment；#P<0.05，与对照组相比，compared with control group

3 讨论

睡眠障碍是脑卒中患者中常见的并发症。据统计，约1/3的脑卒中患者会伴有睡眠障碍，而实际的患睡眠障碍的比例更高[9]。脑卒中引发的睡眠障碍如不及时治疗还会引发高血压以及糖尿病在内的一系列更为严重的并发症。因此，抑制其发生和发展尤为重要。多种机制影响着脑卒中睡眠障碍的发生：有研究表明[10]，脑内的睡眠觉醒系统紊乱与睡眠障碍的发生密切相关，而大脑皮质作为人体的高级中枢,也会影响睡眠觉醒的节律。还有分子生物学层面的研究表明[11]，脑内多种神经递质如DA、5-TH、GABA等也都对睡眠节律的正常发挥了调节作用。当脑卒中发生时，以上神经递质的分泌和作用受到影响，从而导致睡眠障碍的发生。

本研究结果表明：2组患者的血清5-TH水平均显著升高，与对照组相比，实验组患者的血清5-TH水平上升更为明显(P<0.05)。神经递质是人体脑内的信息传递的物质,是大脑能够维持正常生理功能的基础。有研究已经证实[12]，在中枢神经系统中，神经化学传递是突触之间传递信息的最重要的方式。大脑内有多种类型的神经递质。有关于睡眠神经，研究表明[13]其在睡眠时维持着其系统结构的稳定性，在清醒时则完成正常的神经传递过程，且只有当神经元数量充足时人才能够入睡。5-HT能够维持有关睡眠和觉醒的神经元活动。当脑卒中发生时，由于脑组织缺血而导致睡眠和觉醒系统受损，进而导致睡眠障碍的发生。有研究表明，NBP能够使脑血管内皮NO和PGI2的水平显著升高。抑制脑中自由基的形成，保护神经元，从而使5-TH水平恢复正常。

由于本研究选取的脑卒中患者为中老年患者，体内性激素水平逐渐下降或已经处于低水平状态。已有研究表明[14]，性激素有缩短睡眠潜伏期的作用。同时，性激素的水平下降影响了人体的提问调节，也能够产生睡眠障碍。研究表明[15]，性激素通过影响松果体产生褪黑素调节睡眠。当性激素水平下降时，会使患者的昼夜节律发生紊乱，从而造成睡眠障碍。褪黑素由松果体分泌的激素。研究发现[16]，脑卒中患者的褪黑素含量在夜间显著降低。这可能是脑卒中睡眠障碍患者性激素紊乱的原因。本研究表明：2组患者的血清FSH及LH 水平均显著升高，E2水平显著下降，实验组患者治疗后FSH、LH 水平升高更为明显，E2水平下降更为明显(P<0.05)。表明NBP能够通过改缓解脑卒中症状调节体内褪黑素水平从而达到改善性激素水平的作用，但其机制尚不清楚。

本研究通过探讨NBP对脑卒中睡眠障碍患者血清性激素与5-TH的影响以及睡眠障碍改善情况。证实了NBP能够改善脑卒中睡眠障碍，且作用效果好，安全，无副作用。在下一步研究中，将进一步论证和分析本实验得出的结论。

[1] 孙阳，董文翊，刘芳，等.脑卒中患者的睡眠障碍及其相关因素分析[J].中国神经精神疾病杂志，2008，33(12)：744-746.

[2] 戴萍，周志明.脑卒中后睡眠障碍及治疗[J].医学综述，2007，13(17)：1315-1317.

[3] 刘国军，陈康宁.卒中后睡眠障碍研究进展[J].中国卒中杂志，2007，2(5)：459-462.

[4] 林参，陈志刚，马丽珍，等.急性脑梗死后并发睡眠障碍的发生机制探讨[J].中西医结合心脑血管病杂志，2011，9(2)：169-171.

[5] 尹春丽，李永秋，王耀伍.NBP软胶囊对急性脑梗死缺血半暗带的影响[J].临床神经病学杂志，2013，26(3)：219-221.

[6] 黄如训，郭玉璞.2000 年广州全国脑血管病专题研讨会脑卒中的分型分期治疗 (建议草案)[J].中国神经精神疾病杂志，2001，27(1)：73-75.

[7] 韩雄.脑卒中诊断与治疗学[M].郑州大学出版社，2002.

[8] Shahid A, Wilkinson K, Marcu S, et al.Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)[M]//STOP, THAT and One Hundred Other Sleep Scales.Springer New York, 2012: 279-283.

[9] 聂卿.脑卒中相关性睡眠障碍影响因素与护理干预现状[J].天津护理，2013 (1)：91-93.

[10] 潘红霞，欧小益，何竟.脑卒中后睡眠障碍的研究进展[J].现代预防医学，2014，41(1)：94-96.

[11] 孔繁一，刘诗翔，张皓，等.脑内谷氨酸和 5-羟色胺增高是高原睡眠障碍的独立预测因素[J].疑难病杂志，2013，12(11)：843-846.

[12] 陈伟恒，陶长路，时美玉，等.突触可塑性与脑疾病的神经发育基础[J].生命科学，2014，26(6)：583-592.

[13] 陈静，陈贵海.中枢性嗜眠症[J].世界睡眠医学杂志，2014，1(2)：119-125.

[14] 何军琴，尹晓丹，辛明蔚.补肾调肝清心方对围绝经期抑郁症睡眠障碍模型大鼠血清性激素以及 IL-1β，IL-2，IL-6 水平的影响[J].标记免疫分析与临床，2014，21(3)：251-254.

[15] 刘振宇，张照环，赵忠新.睡眠障碍与阿尔茨海默病交互作用机制[J].中国现代神经疾病杂志，2013，13(6)：475-480.

[16] 刘国军，陈康宁.卒中后睡眠障碍研究进展[J].中国卒中杂志，2007，2(5)：455-458.

(编校：王冬梅)

Effect of butylphthalide on serum sex hormone,5-HT and sleep quality in patients with stroke sleep disorder

CHEN Han-shui, TONG Sui-jun, MA Qi-lin

(Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361000, China)

ObjectiveTo investigate effect of butylphthalide on serum sex hormone，5-HT and sleep quality in patients with stroke sleep disorder.Methods240 patients with stroke sleep disorder in our hospital were selected,according to clinical medication were divided into 2 groups.Control group (n=120) were treated by routine treatment, experimental group (n=120) was treated on the base of the control group with butylphthalide.Serum sex hormones, 5-HT and PSQI levels were detected after the treatment.ResultsCompared with the control group,LH, FSH levels of the experiment were higher(P<0.05),E2 level was lower(P<0.05),serum 5-TH level was higher(P<0.05),PSQI score was lower(P<0.05),the difference was statistically significant.ConclusionButylphthalide can improve stroke sleep disorder serum sex hormone and 5-HT levels, improve sleep quality,has guiding significance for the treatment.

butylphthalide; stroke sleep disorder； sex hormone; 5-HT; PSQI

福建省科技厅2013年度科研立项基金(2013FK0917)

陈汉水，男，硕士，副主任医师，研究方向：缺血性脑血管病的血管内介入治疗、睡眠障碍、眩晕症，E-mail：chs1177@163.com。

R743

A

1005-1678(2015)06-0052-03