前列腺素E1治疗肝肾综合征的有效性meta分析

蒋雨卉

（重庆医科大学附属大学城医院，重庆401331）

前列腺素E1治疗肝肾综合征的有效性meta分析

蒋雨卉

（重庆医科大学附属大学城医院，重庆401331）

目的根据现有临床研究评价前列腺素E1对肝肾综合征的治疗效果。方法从Medline数据库、万方数据库和维普数据库检索2004年1月至2014年12月以肝肾综合征为研究对象且比较使用前列腺素E1治疗与未用前列腺素E1治疗效果的文献，应用Jadad评分对文献质量进行评价，使用Revman5.2统计软件对资料进行meta分析。结果共6项随机对照试验和5项未知分配方案的临床对照试验入选，文献质量均低。对肝肾综合征的总有效率前列腺素E1组疗效较对照组好，差异有统计学意义（P<0．01）。在对肾功能影响方面，前列腺素E1组中患者肌酐及尿素氮较对照组明显下降，差异均有统计学意义（P<0．01）；在肝功能改善方面，前列腺素E1组与对照组对丙氨酸氨基转移酶的影响无明显差异。尿量、并发症改善、生存率等指标文献报道较少，尚无法进行meta分析。结论前列腺素E1对肝肾综合征治疗有效，其疗效主要体现在对肾脏功能的改善方面。前列腺素E1对肝功能的影响，入选文献所给信息得出的结论为无明显改善作用，可能与相关指标记录不完全有关。需获得更多关于尿量、并发症、生存率等指标的有质量的文献，对前列腺素E1的疗效进行更全面的评估。并且文献的Jadad评分普遍较低，故上述结论还需纳入更多高质量文献结果加以证实。

肝肾综合征；药物疗法；前列地尔；治疗结果；Meta分析

肝肾综合征（HRS）是在顽固腹腔积液基础上表现出少尿、无尿、恶心等氮质血症症状的综合征，是因肝硬化失代偿、重症肝炎等严重肝病致门脉高压、血管活性物质灭活减少等原因所致肾衰竭，肾脏实质一般未受损害。根据肌酐（Cr）上升速度将HRS分为急进型及缓进型2型。该综合征临床治疗至今尚无理想方法，一旦发生，预后极差，其中急进型HRS患者2周内病死率可高达80%[1]。有资料表明，可用前列腺素E1（前列地尔）对HRS进行治疗[2-12]。为了解其疗效，本文对2004年以来近10年公开发表的有关前列腺素E1治疗HRS的文献进行meta分析，以客观评价其效果。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 资料来源 检索2004年1月至2014年12月公开发表的前列腺素E1治疗HRS的有关文献。主要以“（hepatorenal syndrome）and（prostaglandin E1 or Alprostadil oralprostadil）”为关键词检索Medline数据库；以“肝肾综合征and（前列腺素E1 or前列地尔or凯时）”为关键词检索万方、维普数据库所收录的相关文献。

1.1.2 文献纳入标准和排除标准

1.1.2.1 纳入标准 （1）研究设计：是随机或半随机的临床对照试验。（2）研究对象：是出现HRS的患者（经症状、体征、实验室及影像学检查结果诊断）。（3）干预措施：前列腺素E1与安慰剂或空白对照。（4）治疗组和对照组：除前列腺素E1和安慰剂干预措施外，其他辅助干预措施相同。（5）研究结局：是病情变化情况，包括症状、肝肾功能指标、并发症、生存率等。

1.1.2.2 排除标准 （1）非临床研究或非随机和无对照的文献。（2）研究对象无症状、体征、实验室及影像学检查结果依据确切诊断为HRS。（3）治疗组与对照组的处理措施不完全相同，或对照组中使用了前列腺素E1及其类似物。（4）重复发表的文献。

1.2 方法

1.2.1 meta分析方法 应用Revman5.2统计软件进行meta分析。计量资料描述使用加权均数差和95%置信区间（95%CI）表示，计数资料使用比数比（OR）表示。纳入资料的异质性检测使用χ2检验，异质性P>0.1，I2<50%，以固定效应模型分析；异质性P<0.1，I2>50%，以随机效应模型分析。偏倚分析：使用漏斗图进行分析。敏感性分析：同时以固定效应模型及随机效应模型行meta分析，并且排除低质量文献后再次行meta分析，将结果与排除之前的对比。P<0.05为差异有统计学意义。

1.2.2 质量控制 使用Jadad评分。（1）随机评分：文中无明示“随机”，评分为0分；只是写明“随机”两字，无详细描述具体随机方式者，予1分；正确叙述随机方法，予2分。（2）盲法评分：未叙述有无用“盲法”，予0分；叙述“盲法”，但未写出盲法的详细方式，予1分。详细描述盲法方式，予2分。（3）撤出与退出：无退出数目及理由者为0分；退出数目及原因有记录予1分。1～2分者为低质量文献，3～5分者为高质量文献。

2 结 果

2.1 资料基本特征 本研究共检索到文献55篇，根据纳入及排除标准进行质量评价后，最终筛选出11篇文献行meta分析。入选文献均为中文文献，包括6篇随机对照试验（RCT）[2-7]和5篇未知分配方案的临床对照试验（CCT）[8-12]。文献均未描述有无使用盲法。对病例退出情况文献均缺少记载。经Jadad评分，文献质量均低，见表1。

2.2 前列腺素E1对HRS的有效性 文献中前列腺素E1治疗组共计纳入病例340例，对照组共计纳入病例322例。将患者消化道症状改善、腹腔积液减少、双下肢水肿情况好转或辅助检查指标好转判定为有效，否则判定为无效。

文献异质性检验认为各研究间具有同质性（Q= 13.52，P=0.2，I2=26%），使用固定效应模型进行分析。OR值的合并效应量及其95%CI为4.84（95%CI3.38，6.93），CI位于无效线右侧，表明前列腺素E1对HRS患者治疗有效，差异有统计学意义（Z=8.60，P<0.01），见图1。

表1 纳入文献基本特征

图1 前列腺素E1治疗HRS疗效meta分析

2.3 前列腺素E1对HRS患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）的影响 5篇文献提供了患者治疗前后ALT变化数据[2-3，5-6，8]，前列腺素 E1组 137例，对照组124例。文献的异质性检验认为各研究间有异质性（Q=240.06，P= 0.05，I2=59%），以随机效应模型分析。OR值的合并效应量为-16.46（95%CI-36.02～3.11）。差异无统计学意义（Z= 1.65，P=0.1），见图2。

2.4 前列腺素E1对HRS患者Cr的影响 5篇文献提供了患者治疗前后 Cr变化数据[5-6，8-9，12]，前列腺素 E1组和对照组各139例。文献的异质性检验结果提示使各研究间无异质性（Q=2.52，P=0.64，I2=0%），以固定效应模型进行分析。OR值的合并效应量为-91.19（95%CI -100.48～-81.89），CI位于无效线左侧，表明前列腺素E1可使HRS患者Cr值明显降低。差异有统计学意义（Z=19.24，P<0.01），见图3。

图2 前列腺素E1对HRS患者ALT影响的meta分析

图3 前列腺素E1对HRS患者Cr值影响的meta分析

2.5 前列腺素E1对HRS患者尿素氮（BUN）值的影响 4篇文献提供了患者治疗前后BUN变化数据[2，4，9，12]，前列腺素E1组139例和对照组136例。文献的异质性检验结果认为各研究之间无异质性（Q=0.79，P=0.85，I2=0%），以固定效应模型分析。OR值的合并效应量为-3.24（95%CI -4.28～-2.20），CI位于无效线左侧，表明前列腺素E1可使HRS患者BUN值明显降低，差异有统计学意义（Z= 6.10，P<0.01），见图4。

图4 前列腺素E1对HRS患者BUN值影响的meta分析

2.6 文献发表偏倚分析及敏感性分析 漏斗图分析表示纳入研究点以真值为中心对称分布（图5～12），表明纳入文献的发表偏倚较小。敏感性分析分别使用固定效应模型和随机效应模型，前后两次结论相同；排除明显偏离真值、权重过小或者过大的研究对象后再行meta分析，前后二者结果相同。

图5 前列腺素E1治疗HRS有效性固定效应模型漏斗图

图6 前列腺素E1治疗HRS有效性随机效应模型漏斗图

图7 前列腺素E1对HRS患者ALT影响固定效应模型漏斗图

图8 前列腺素E1对HRS患者ALT影响随机效应模型漏斗图

图9 前列腺素E1对HRS患者Cr影响固定效应模型漏斗图

图10 前列腺素E1对HRS患者Cr影响随机效应模型漏斗图

图11 前列腺素E1对HRS患者BUN影响固定效应模型漏斗图

图12 前列腺素E1对HRS患者BUN影响随机效应模型漏斗图

3 讨 论

HRS的发生机制目前不完全明了，或许与有效循环血量不足、肝门静脉高压、血管活性物质及部分激素失调、内毒素作用等多种因素相关。在肝脏严重疾病时，无论患者有无腹腔积液，其前列腺素的合成是明显减少的，致使肾血管挛缩，肾脏组织缺血。

前列腺素E1是体内广泛存在的生物活性物质，有资料表明，前列腺素E1可使内皮素-1降低，减少其缩血管作用，并且前列腺素E1本身具有直接扩张肾脏微血管作用，从而增加肾脏血流，进而改善肾脏功能[13]。同时前列腺素E1也能扩张肝门静脉、降低门静脉压力，进而减少腹腔积液生成，增加有效循环血量[14]。另外，前列腺素E1能够稳定细胞膜及溶酶体，并且能减少有害细胞因子的释放，增加肝脏的血流，进而改善肝脏功能[15]。前列腺素E1可能通过上述机制对HRS起到一定治疗作用。

本次meta分析结果显示，经前列腺素E1治疗后，HRS患者可有消化道症状改善、腹腔积液减少或双下肢水肿情况好转，其发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。因此，对于HRS患者，前列腺素E1治疗可作为有效治疗手段之一。前列腺素E1治疗后患者的BUN和Cr值明显低于对照组，表明列腺素E1对改善HRS患者肾功能有明显作用。而前列腺素E1组治疗后ALT值与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示前列腺素E1在改善患者肝功能方面没有明显作用，似乎与相关报道不符[2，3，6，8]。但有关胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶、胆碱酯酶等其他肝功能指标，纳入文献中报道较少或无报道，因此，无法进一步对前列腺素E1在改善患者肝功能情况方面进行分析，这可能为本次meta分析对于前列腺素E1改善患者肝功能得出无效结果的原因。治疗前后患者尿量变化情况仅有个别文献报道，故无法通过尿量变化情况对患者肾功能及有效循环血量改善情况进行meta分析。关于并发症情况，因文献记载数据不足，未能分析。有关病死率情况的数据纳入文献中也无足够信息，因此，前列腺素E1是否能延长患者生存时间也无法得出结论。

meta分析的客观性和准确性需通过全面分析高质量文献获得，但部分阴性结果可能不进行报道，这在一定程度上限制了资料的全面性，需尽可能通过计算机检索、文献追述、手工查阅等手段扩大文献来源来解决该问题。关于前列腺素E1对肝功能的影响，入选文献相关指标记录不完全，无法得出更确切的结论。关于尿量、并发症、生存率等指标，文献报道也较少，需获得更多有质量的文献后进一步分析。另外，在本次meta分析中，入选文献对随机方式描述不详细，盲法及退出情况大多无记录，因此，文献的Jadad评分普遍较低，故上述结论还需纳入更多高质量文献加以证实[16]。

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Meta analysis on effectiveness of prostaglandin E1 for treating hepatorenal syndrome

Jiang Yuhui
（Department of Gastroenterology，Affiliated University Town Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 401331，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy of prostaglandin E1 in treating hepatorenal syndrome according to existing clinical researches.MethodsThe literatures on the effect comparison of using prostaglandin E1 and non-using prostaglandin E1 in treating hepatorenal syndrome as the research object were retrieved from the databases of Medline，Wanfang and VIP from January 2004 to December 2014.The literature quality was evaluated by using the Jadad scores.The meta analysis was performed by using the Revman 5.2 statistical software.Results6 randomized controlled trials and 5 clinical controlled trials with unknown allocation scheme were included.Their quality literature was lower.The total effective rate in the prostaglandin E1 group was better than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.01）.In the aspect of influence on hepatorenal function，the creatinine and urea nitrogen levels in the prostaglandin E1 group were significantly decreased compared with the control group，showing statistically significant difference（P<0.01）；in the aspect of the improvement of hepatorenal function，the influence on alanine aminotransferase had no statistical difference between the prostaglandin E1 group and the control group.The indicators of urine volume，improvement of complications and survival rate were little in the reported literatures，which were impossible to conduct the meta analysis.ConclusionProstaglandin E1 is effective in treating hepatorenal syndrome.Its efficacy mainly reflects in the improvement of the renal function.In the influence of prostaglandin E1 on the liver function，the conclusion obtained from the information provided by the included literatures is without obvious improvement effect，which is related with the record incompletion of the related indicators.More high quality reports on the indicators of the urine volume，complications and survival rate are needed for conducting more comprehensive evaluation，moreover the Jadad scores of the literatures are generally lower，so the above conclusion should be verified by the included more high quality literature results.

Hepatorenal syndrome；Drug therapy；Alprostadil；Treatment outcome；Meta analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.007

:A

:1009-5519（2015）14-2107-04

2015-04-03）

蒋雨卉（1984-），女，四川宜宾人，硕士研究生，主要从事消化内科疾病研究；E-mail：simsyong@sina.com。