乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物联合盐酸美金刚治疗阿尔茨海默病的效果分析

邵自强，刘尊敬，汪仁斌，焦劲松

(中日友好医院神经内科，北京 100029)

·论著·

乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物联合盐酸美金刚治疗阿尔茨海默病的效果分析

邵自强，刘尊敬，汪仁斌，焦劲松

(中日友好医院神经内科，北京 100029)

目的 探讨美金刚联合抗胆碱酶抑制剂治疗阿尔茨海默病(AD)的效果。方法 选取110例患者参加研究，他们被分为美金刚组、美金刚+多奈哌齐、美金刚+卡巴拉汀、美金刚+加兰他敏和美金刚+石杉碱甲组，分别比较他们在治疗前和治疗后12周、24周的简易精神状态量表评分(MMSE)和AD协作学习-日常生活能力问卷评分(ADL)。结果 所有患者的MMSE和ADL评分在治疗12和24周后与基线相比均明显改善，美金刚+石杉碱甲组改善最为明显。结论 多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲联合使用美金刚，疗效好于单药治疗；石杉碱甲与美金刚联用，比其他ChEI与美金刚联用，有更好的效果。

阿尔茨海默病;胆碱酯酶抑制剂;美金刚

阿尔茨海默病(AD)是一种脑部退行性疾病，是全球范围内造成老年人痴呆症状的最常见疾病，发病率逐年增加[1-2]。AD的病因目前尚不明确，发病机制也非常复杂，其发病机制涉及诸多因素，有多种假说，其中较为得到认可的包括：胆碱能神经异常学说、淀粉样前体蛋白毒性学说、自由基与凋亡学说、基因突变学说等[3]。随着AD临床和病理研究的深入以及诊断标准的不断完善，国际上针对其治疗的研究也越来越多。目前，国际公认的AD一线治疗药物主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEI) 和NMDA受体拮抗剂(美金刚)，其中ChEI主要包括：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和他克林，他克林由于安全性问题现在已经很少应用[4]，石杉碱甲是原产于中国的乙酰胆碱酯酶抑制剂，实验研究和临床应用都显示了很好的疗效和安全性[5-6]。研究显示ChEI 和NMDA受体拮抗剂的联合应用可以提高临床疗效[7-13]，但是没有报道不同的ChEI药物种类与NMDA受体拮抗剂联合使用的效果比较。因此本研究比较和评价了多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲四种ChEI药物分别与美金刚联合使用的效果，为临床医生选择ChEI提供证据和参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2009年10月至2013年9月我院收治的AD患者共110例，男女不限，年龄56～84岁，平均年龄(73.2±6.9)岁，病程1～9年，平均(3.5±2.0)年，符合美国精神疾病诊断和统计手册第4版(DSM-IV)AD诊断标准[14]，简易精神状态检查(MMSE)评分10～24分，均属于轻中度病人，本人或其监护人在试验前签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。

1.2 排除标准 排除血管性痴呆或混合性痴呆患者，癫痫患者，抑郁症患者，精神分裂症患者，严重的心血管、肺、肝、肾和造血系统疾病患者，其他严重躯体疾病患者，入组前两周服用过其他精神类病药物者，以及对盐酸美金刚和胆碱酯酶抑制剂过敏者。

1.3 分组方法 将110例患者随机分为5组，每组22例，5组患者的年龄、性别、病程、MMSE、日常生活功能量表(ADL)评分差异无统计学意义 (P>0.05)。

1.4 试验药物 盐酸美金刚 (上海信谊九福药业有限公司)，多奈哌齐 (江苏豪森药业股份有限公司)，石杉碱甲(上海复旦复华药业有限公司)，卡巴拉汀(诺华公司)，加兰他敏(常州天普制药有限公司)。

1.5 研究方法 药物清洗期为1周。5个组分别给予美金刚+安慰剂，美金刚+多奈哌齐，美金刚+卡巴拉汀，美金刚+加兰他敏，美金刚+石杉碱甲治疗，各药用法用量如下。美金刚：起始剂量为5 mg/d，早晨口服；第2周5 mg，2 次/d；第3周期早晨10 mg，下午5 mg；第4周10 mg，2次/d。多奈哌齐：5 mg/d，1 次/d，睡前口服；4周后改为10 mg/d，1 次/d，睡前口服。卡巴拉汀：起始剂量3 mg/d，每天2次口服；4周后调整为6 mg/d，每天2次口服。石杉碱甲：剂量200 μg/d，每天2次口服。加兰他敏：起始剂量4 mg/d，每天2次口服，加兰他敏起始剂量为4 mg/d，每天2次口服；2周后改为8 mg/d，每天2次口服；4周后改为12 mg/d，每天2次口服。安慰剂：每次1片，每天2次口服。所有药物在服用期间增加剂量时，要以患者无严重不良反应为原则，如患者不能耐受则维持原剂量。治疗时间为24周。

1.6 疗效评价 5组分别于治疗前、治疗后12周、治疗后24周进行简易精神状态量表(MMSE)和AD协作学习-日常生活能力问卷(ADL)进行测评。MMSE评分：提高≥4分为显效，提高2～3分为有效，提高0～1分为无效，评分减少为恶化。ADL评分：下降≥10分为显效，下降3～9分为有效，下降0～2分为无效，评分升高为恶化。

1.7 安全性评价 在用药前和用药后每4周进行1次，内容包括不良反应、生命体征、心电图、血尿常规、血生化，以评估药物毒副作用及安全性。

1.8 统计学处理 采用SPSS12.0软件进行统计学分析。组间比较采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MMSE评分比较

2.1.1 治疗前后比较 治疗后12周与治疗前相比，5组MMSE评分均有显著提高(P<0.01)。治疗后24周与治疗前相比，5组MMSE评分也均有显著提高(P<0.01)。治疗后24周与治疗后12周相比，美金刚+多奈哌齐、美金刚+加兰他敏、美金刚+石杉碱甲组的MMSE评分有提高(P<0.05)。

治疗后12周美金刚组总有效率72.72%，联合用药各组总有效率均>85%。治疗后24周美金刚组总有效率81.81%，联合用药各组总有效率均>90%，其中美金刚+石杉碱甲组总有效率为100%(见表1，2)。

2.1.2 治疗后组间比较 治疗后12周联合用药组与美金刚组相比，均差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24周，美金刚+石杉碱甲组与美金刚组相比MMSE评分有提高(P<0.05)，其他联合用药组与美金刚组相比均差异无统计学意义(P>0.05)(见表1，2)。

2.2 ADL评分比较

2.2.1 治疗前后比较 治疗后12周与治疗前相比，5组ADL评分均有显著降低(P<0.01)。治疗后24周与治疗前相比，5组ADL评分也均有显著降低(P<0.01)。治疗后24周与治疗后12周相比，只有美金刚+石杉碱甲组的ADL评分有降低(P<0.05)，其他联合用药组ADL评分降低差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗后12周美金刚组总有效率68.18%，联合用药组总有效率均>80%。治疗后24周美金刚组总有效率81.81%，联合用药组总有效率均>85%，其中美金刚+石杉碱甲组总有效率为100%(表3，4)。

2.2.2 治疗后组间比较 治疗后12周，美金刚+加兰他敏、美金刚+石杉碱甲组与美金刚组相比ADL评分有降低(P<0.05)，其他联合用药组与美金刚组相比均差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24周，只有美金刚+石杉碱甲组与美金刚组相比ADL评分有显著降低(P<0.01)，其他联合用药组与美金刚组相比均差异无统计学意义(P>0.05)。见表3，4。

2.3 不良反应 入选患者110例，共有3例患者提前退出，其中美金刚+卡巴拉汀组有2例因严重恶心、呕吐停药，美金刚+多奈哌齐组1例因肝损害而停药。其他不良反应主要表现在消化系统和中枢神经系统，包括恶心、呕吐、头晕等，多数为轻中度、一过性，停药后或给予对症处理后可很快缓解，联合用药组与美金刚组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。体质量、血压、心率、血尿常规、肝肾功能等血生化检查，服用前后无较大变化。

3 讨论

对AD发病机制的深入理解和研究，是预防和治疗AD的基础。在AD病因学说中，胆碱能假说是较早被提出的，该学说认为胆碱能细胞在维持皮层功能、调节脑血流量、学习记忆、联想、味觉和睡眠周期方面发挥重要重要，在AD病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶活性下降，乙酰胆碱(ACh)的合成、释放和摄取减少，学习和记忆力衰退。因此，改善胆碱能系统、增加脑内ACh水平是治疗AD的重要途径[15-17]。全球已获准上市的13个AD治疗药物中，乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEI)占据了主导地位，这些ChEI着重于增加中枢神经系统的乙酰胆碱酶抑制剂的释放，包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲等。多奈哌齐属六氧吡啶类类氧化物，是一种第2代可逆性胆碱酯酶抑制剂，适用于轻、中度AD的长效对症治疗[18]。它主要通过可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(ChE)引起的ACh水解而增加受体部位的ACh含量在识别功能中发挥重要的作用，提高学习与记忆能力[19]。卡巴拉汀是一种氨基甲酸类脑选择胆碱酯酶抑制剂，通过延缓胆碱能神经元对释放的ACh的降解而促进胆碱能神经传导，可以改善AD患者胆碱能介导的认知功能障碍[20]。加兰他敏不仅是抗胆碱酯酶抑制剂，还对烟碱的乙酰胆碱受体有调节作用，对于轻、中度AD患者有良好效果[21]。石杉碱甲是从石杉科植物千层塔中提取的一种生物碱，是一种强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂。石杉碱甲能够较好地改善AD患者的认知功能[22-23]。

表1 各组12周时MMSE比较

表2 各组24周时MMSE比较

表3 各组12周时ADL比较

表4 各组24周时ADL比较

研究表明，在AD患者中，N-甲基-D-天-冬氨酸(NMDA)受体维持持续激活状态，这可导致神经元镁离子外溢和细胞内钙超载，造成神经元损害和死亡，与AD的发病有关[24-28]。美金刚是一种低中亲和力、非竞争性、强电压依赖性的NMDA受体拮抗剂，可以阻断过度开放的受体，有效调控兴奋性递质，延缓神经退化过程，已有多项研究证明是一种对AD有良好疗效的药物[29]。

如何将这两类公认的一线治疗药物联合使用，提高AD的治疗效果，成为医学工作者感兴趣的课题。本研究在美金刚治疗的同时，分别对4种ChEI进行联合使用。结果表明，不管是以MMSE评分还是ADL评分来看，治疗后12周/24周与治疗前相比，单用美金刚和联合用药均有显著疗效(P<0.01)。这说明AD一线治疗药物效果明显。

治疗后24周与治疗后12周相比，以MMSE评分来看，美金刚+多奈哌齐、美金刚+加兰他敏、美金刚+石杉碱甲组疗效有进步(P<0.05)；以ADL评分来看，只有美金刚+石杉碱甲组疗效有进步(P<0.05)；并且，不论以MMSE评分还是ADL评分来记，治疗后24周，美金刚+石杉碱甲组总有效率都为100%。这说明以长期疗效来看，美金刚+石杉碱甲联合使用效果较好。

治疗后12周组间进行比较，以MMSE评分来看，联合用药组与美金刚组相比，均差异无统计学意义(P>0.05)；以ADL评分来看，美金刚+加兰他敏、美金刚+石杉碱甲组与美金刚组相比有优势(P<0.05)。治疗后24周，以MMSE评分来看，美金刚+石杉碱甲组与美金刚组相比有优势(P<0.05)；以ADL评分来看，只有美金刚+石杉碱甲组与美金刚组相比有显著优势(P<0.01)。这说明，石杉碱甲与美金刚联合使用，在短期疗效和长期疗效，都有较好的效果。

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Comparative study of acetylcholinesterase inhibitors combines memantine for alzheimer disease treatment

ShaoZiqiang,LiuZunjing,WangRenbin,JiaoJingsong

(NeurologicalDepartmentofChina-JapanFriendshipHospital,100029Beijing,China)ComparativestudyofacetylcholinesteraseinhibitorscombinesmemantineforalzheimerdiseasetreatmentShaoZiqiang,LiuZunjing,WangRenbin,JiaoJingsong

Objective To explore therapeutic effect of combined a memantine and acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) in patients with Alzheimer's disease (AD).Methods A total of 110 AD patients were randomized to receive memantine and one of the following add-on drugs:placebo,donepezil,rivastigmine,galantamine,and huperzine).At baseline,12 weeks,and 24 weeks,the patients were evaluated using mini-mental state examination (MMSE) and Alzheimer Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) scales.Results The MMSE scores were significantly increased and the ADL scores were significantly decreased after 12 weeks and 24 weeks in all five groups compared with baseline (allP<0.01).After 24 weeks,the MMSE and ADL scores of memantine + huperzine group was better than memantine + placebo group.Conclusions The combination of memantine and acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) is more effective than memantine alone in treating for patients with AD.The combination of memantine and Huperzine may be a good choice for the AD treatment.

Alzheimer disease;Cholinesterase inhibitors;Memantine

邵自强,副主任医师,Email:shangziqiang126@sina.com

R749.16

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.05.002

2014-12-31)