伊马替尼新辅助治疗联合手术对中晚期胃肠道间质瘤的疗效观察(附92例报告)

曹志宇，何建苗，杨波，张庆军，翁剑锋，史玉琪，汪莉

伊马替尼新辅助治疗联合手术对中晚期胃肠道间质瘤的疗效观察(附92例报告)

曹志宇，何建苗，杨波，张庆军，翁剑锋，史玉琪，汪莉

目的 探讨伊马替尼及手术联合治疗中晚期胃肠道间质瘤的临床疗效。方法 回顾性分析解放军309医院2007年1月－2012年1月收治的92例中晚期胃肠道间质瘤患者的临床资料。其中男57例，女35例，年龄21～85岁，病程1个月～2.5年。病变位于胃41例，空肠11例，回肠9例，结肠17例，直肠14例。伊马替尼新辅助治疗方案为400mg/d口服，连用3～9个月。按Choi疗效评价标准评价客观疗效并观察不良反应。结果 92例患者获随访，随访时间9～50个月，其中完全缓解(CR)2例，部分缓解(PR)45例，稳定(SD)31例，进展(PD)14例，死亡6例。临床有效率(CR+PR)为51.1%(47/92)，疾病控制率(CR+PR+SD)为84.6%(78/92)。不良反应主要为不同程度的颜面部和下肢水肿、恶心呕吐等胃肠道反应以及白细胞减少等血液反应。新辅助治疗后54例患者进行了手术，手术切除率为58.7%(54/92)。92例患者的1年生存率为100%，3年生存率为93.4%。结论 伊马替尼新辅助治疗对中晚期胃肠间质瘤的疗效较好，可延长患者生命，提高手术切除率，且不良反应较小，患者能长期耐受。

胃肠道间质肿瘤；放化疗，辅助；伊马替尼

最近十余年来，临床上对胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)的认识经历了深刻而巨大的变化[1-3]。由于酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的成功应用，GIST已成为实体瘤分子靶向治疗的经典模型，并使GIST的治疗由原先的单纯手术切除发展为针对不同病情采取包括手术、新辅助治疗、辅助治疗等在内的个体化治疗策略。解放军309医院2007年1月－2012年1月共收治92例确诊为中晚期胃肠道间质瘤的患者，采用伊马替尼新辅助治疗结合手术切除，取得了较满意的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共92例，其中男57例，女35例，年龄21～85岁，中位年龄46岁，病程1个月～2.5年，平均6.8个月。病变位于胃41例，空肠11例，回肠9例，结肠17例，直肠14例。本组患者临床表现缺乏特异性，其中包括原因不明的腹部不适或腹部肿块41例(44.6%)，消化道出血18例(19.6%)，腹泻、便秘及肠梗阻15例(16.3%)，贫血10例(10.8%)，恶心呕吐4例(4.3%)，无症状者4例(4.3%)。全组均行胃镜或肠镜以及腹部CT、MRI检查，所有患者均在内镜超声下行活组织检查，确诊为GIST。所有治疗均取得患者知情同意。

1.2 伊马替尼新辅助治疗方法 本组所有患者在确诊后均予以口服伊马替尼治疗，400mg/d，治疗前进行增强CT或MRI作为基线和疗效评估的依据，开始治疗后每3个月随访，复查增强CT或MRI，必要时行PET-CT扫描确认肿瘤对治疗的反应。对处于稳定期、影像学评估肿瘤可以彻底切除的患者行手术治疗。

1.3 伊马替尼新辅助治疗的安全性及有效性评估

安全性：临床描述参照CTCAE v3.0版，统计Ⅰ－Ⅳ度不良反应发生情况。有效性：伊马替尼新辅助治疗的疗效评估参照GIST靶向治疗Choi疗效评价标准。完全缓解(complete response，CR)：全部病灶消失，无新发病灶。部分缓解(partial response，PR)：CT测量肿瘤长径缩小≥10%，和(或)肿瘤密度(Hu)减小≥15%；无新发病灶；无不可测病灶的明显进展。疾病稳定(stable disease，SD)：不符合CR、PR或PD标准；无肿瘤进展引起的症状恶化。疾病进展(progressive disease，PD)：肿瘤长径增大≥10%，且密度变化不符合PR标准；出现新发病灶；出现新的瘤内结节或已有瘤内结节体积增大。

2 结 果

2.1 伊马替尼新辅助治疗的有效性及安全性 所有患者均获随访，随访时间9～50个月，平均37个月，中位生存时间22个月。92例患者中CR 2例，PR 45例，SD 31例，PD 14例，死亡6例，其中1例死于十二指肠肿瘤大出血，5例死于恶病质多脏器功能衰竭(表1)。临床有效率(CR+PR)为51.1%(47/92)，疾病控制率(CR+PR+SD)为84.6%(78/92)。所有患者均电话随访，1年生存率100%，3年生存率93.4%。

92例患者接受伊马替尼新辅助治疗后最常见的不良反应为不同程度的颜面部和下肢水肿，共71例(77.1%)，其他包括恶心、呕吐等胃肠道反应41例(44.5%)，乏力58例(63.1%)，贫血及白细胞减少等血液反应68例(73.9%)，肝肾功能损害53例(57.6%)，较少见的不良反应包括皮炎和皮疹1例(1.1%)、一过性精神障碍1例(1.1%)。上述不良反应给予对症治疗后1个月左右可缓解或消失，偶有短期停药，所有患者均能坚持长期服药。

表1 新辅助治疗后患者的临床疗效评估(例)Tab. 1 Evaluation of the clinical efficacy to the patients treated with the neoadjuvant therapy (n)

2.2 新辅助治疗后的手术情况 本组92例患者口服伊马替尼新辅助治疗3～9个月(中位时间6个月)后，复查增强CT或MRI，必要时行PET-CT扫描评估，停药1～2周后，其中54例行手术治疗，包括胃大部切除术13例，胃部分切除术11例，小肠部分切除8例，右半结肠切除4例，降结肠切除6例，降结肠联合左侧卵巢切除1例，直肠前切除8例，经腹会阴联合切除3例。

3 讨 论

GIST新辅助治疗的目的在于使肿瘤降期和缩小肿瘤体积，从而增加手术机会，降低手术风险，最大限度地保留重要脏器功能[4]。新辅助治疗的疗效与后续手术治疗的效果及生存率存在明显相关性[5]。Bümming等[6]较早对伊马替尼新辅助治疗GIST进行了报道，在服用伊马替尼治疗6个月后，患者肿瘤体积明显缩小，肝内转移病灶消失，可通过二期手术完整切除病变。McAuliffe等[7]曾报道了一项Ⅱ期临床试验结果，19例GIST患者随机进入术前伊马替尼600mg/d 3、5、7d治疗组，术后继续以上剂量治疗2年，结果显示术前短期应用伊马替尼可使约70%的患者在影像学上表现为肿瘤细胞凋亡水平增加(≥40%)和肿瘤血流减少(>10%)，肿瘤细胞凋亡率平均增加12%(0%～33%)，并与术前伊马替尼应用时间呈正相关。Blanke等[8]对147例不能手术切除的晚期GIST行伊马替尼新辅助治疗，有效率达84%，其中PR 98例，SD 23例，89%的患者症状得到改善，67例转为手术治疗。国内刘海军等[9]对28例晚期GIST行伊马替尼新辅助治疗，其中23例行手术切除肿瘤，1、3和5年生存率分别为92.9%(26/28)、64.3%(18/28)和39.3%(11/28)。本组结果显示，92例患者应用伊马替尼新辅助治疗后CR 2例，PR 45例，SD 31例，PD 14例，死亡6例，临床有效率为51.1%(47/92)，疾病控制率为84.6%(78/92)，新辅助治疗后54例患者进行了手术，手术切除率为58.7%(54/92)。92例患者1年生存率为100%，3年生存率为93.4%，疗效较为满意。

甲磺酸伊马替尼的不良反应比较繁杂，胃肠道反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，皮肤毒性有不同程度的皮炎和皮疹，血液系统反应有贫血、粒细胞减少、血小板减少等，其他还有面部及下肢水肿、结膜炎、巩膜出血、肝脏毒性、乏力、味觉改变等[10]。本组病例在出现不良反应后给予利尿、升白细胞等对症治疗，一般1个月左右症状可得到缓解或消失，患者多可耐受服药。通常不良反应的发生与用药剂量有关，本组患者服药剂量均为400mg/d，这是一个较为安全合适的剂量。

总之，新辅助治疗在中晚期GIST患者中具有一定优势，可提高患者生活质量，并为不适宜手术的患者争取了宝贵的手术机会。展望新辅助治疗的前景，尚有许多值得尝试的领域。如对于特殊部位(食管胃连接部、十二指肠、低位直肠)的GIST，新辅助治疗可明显降低手术风险，缩小手术范围(如由胰十二指肠切除缩小为楔形切除)，保留脏器(如由腹会阴联合切除缩小为保肛手术)及其功能(如泌尿生殖功能)。而且，随着术后辅助治疗地位的确立，新辅助治疗将有助于在术前筛选出对分子靶向治疗敏感的患者。以舒尼替尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂的出现为伊马替尼耐药的GIST患者带来了新的曙光，也是我们进一步研究的方向。

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Clinical efficacy of imatinib mesylate as neoadjuvant therapy combined with surgery in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (A report of 92 cases)

CAO Zhi-yu, HE Jian-miao, YANG Bo, ZHANG Qing-jun, WENG Jian-feng, SHI Yu-qi, WANG Li
Department of General Surgery, 309 Hospital of PLA, Beijing100091, China

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of imatinib mesylate as an adjuvant therapy in combination with surgery for advanced gastrointestinal stromal tumors.MethodsA total of 92 patients with advanced gastrointestinal stromal tumors, which were confirmed by pathological examination, were enrolled in this study from Jan. 2007 to Jan. 2012. There were 57 male and 35 female patients with age range of 21-85 years, and disease courses from one month to 2.5 years. The lesion was located in the stomach in 41 patients, jejunum in 11, ileum in 9, colon in 17, and rectum in 14. All of them

imatinib mesylate at a dose of 400mg/d for 3-9 months. According to Choi's efficacy evaluation criteria, therapeutic efficacy and adverse reactions were recorded.ResultsAll of the patients were followed up for 9-50 months. Two patients achieved complete response (CR), 45 partial response (PR), 31 stable disease (SD) and 14 had disease progression (PD). Six patients died. The overall response rate (ORR) was 51.1% and disease control rate(DCR) was 84.6%. The adverse reactions were mainly facial and lower extremity edema to varying degrees, neutropenia, nausea and vomiting. Fifty-four patients received surgery after adjuvant therapy, the resection rate was 58.7%. The overall survival rates at 1 and 3 years were 100% and 93.4% respectively.ConclusionsImatinib mesylate as adjuvant therapy has good therapeutic efficacy for middle-late gastrointestinal stromal tumor. It can prolong patient life and improve the resection rate. Only mild adverse reactions occur and its toxicity is acceptable.

gastrointestinal stromal tumors; chemoradiotherapy, adjuvant; imatinib mesylate

R730.53

A

0577-7402(2015)05-0408-03

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.05.16

2014-12-10；

2015-03-31)

(责任编辑：胡全兵)

曹志宇，副主任医师。主要从事胃肠道肿瘤综合治疗方面的研究

100091 北京 解放军309医院普外科(曹志宇、何建苗、杨波、张庆军、翁剑锋、史玉琪、汪莉)