他克莫司治疗激素依赖性重症肌无力的疗效观察

陈玉萍，李月敏，王卫，王中魁，魏东宁，张娟

·临床研究·

他克莫司治疗激素依赖性重症肌无力的疗效观察

陈玉萍，李月敏，王卫，王中魁，魏东宁，张娟

目的评价他克莫司治疗激素依赖性重症肌无力(MG)的疗效。方法观察激素依赖性全身型MG患者74例，34例接受他克莫司治疗(2～6mg/d)，40例接受硫唑嘌呤治疗(150mg/d)，比较两组治疗前及治疗后1、3、6、12个月时MG严重程度评分，同时记录他克莫司治疗组服用激素的剂量及不良反应。结果与治疗前(18.2±9.1)相比，接受他克莫司治疗后1、3、6、12个月MG临床相对评分(分别为13.4±6.5、10.7±4.6、8.7±3.7、5.3±2.1)显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)；而硫唑嘌呤组治疗6个月、12个月后较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)。他克莫司治疗后1，3、6、12个月临床总有效率(临床相对评分≥25%)分别为65.3%、77.6%、81.2%及85.8%，显著高于硫唑嘌呤组(分别为12.3%、25.4%、56.7%及75.6%)。患者服用他克莫司后3、6、12个月激素减停率分别为8.8%、32.4%及70.6%，激素不良反应从94.1%下降为14.7%(P<0.01)。结论对于激素依赖性全身型MG患者，他克莫司疗效优于硫唑嘌呤，且可明显降低患者对激素的依赖。

重症肌无力；他克莫司；硫唑嘌呤；激素依赖；免疫抑制剂

重症肌无力(MG)是指由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、有补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜AChR的获得性自身免疫性疾病[1]。激素被大多数临床医生认为是治疗MG最有效、最主要的免疫调节剂[2]。实际应用中，有相当一部分患者，当激素减至一定剂量或减停后肌无力症状再次加重，不得不长期依赖激素。而激素所带来的不良反应又决定了其不能作为MG治疗的长期手段。硫唑嘌呤被推荐为MG长期治疗的一线用药，其临床有效性已得到认可[3]，但回顾性研究发现硫唑嘌呤起效时间为6～12个月，大大限制了其临床应用价值[4]。他克莫司(tacrolimus，FK506)作为新型免疫抑制剂因起效快、疗效优及毒副作用小等优点，在移植领域得到广泛应用。在MG治疗领域，他克莫司的疗效及安全性也得到了一定认可[5-7]。本研究旨在观察他克莫司治疗激素依赖性全身型MG患者的疗效，并评价其能否降低患者对激素的依赖性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2010年6月－2013年5月在解放军309医院神经内科确诊住院的激素依赖性全身型MG患者74例，依据临床表现、新斯的明试验、重复电刺激及胆碱酯酶抑制剂治疗反应进行诊断[8-9]。激素依赖性MG判定标准为：病程中曾口服激素时间＞1年，当激素减量或减停后肌无力症状复发[10-12]。入组标准：年龄＞18周岁，激素依赖性全身型MG。排除有严重肝肾功能异常、糖尿病、恶性肿瘤、妊娠期女性患者。本研究通过解放军309医院伦理委员会批准，并经患者知情同意。

1.2 治疗方案 根据患者用药方案的不同将患者分为他克莫司组和硫唑嘌呤组。他克莫司组的用药方案为：他克莫司1mg/次，1次/d，连服5d，增量至1mg/次，2次/d，连服5d，再增量至1mg/次，3次/d，连服5d。1个月后检测他克莫司血药浓度[6]。结合他克莫司血药浓度、MG严重程度、血常规、肝肾功能、血糖水平，调整他克莫司剂量，服用他克莫司剂量为2～6mg/d，均为餐前1h服药。当他克莫司达到有效药物浓度后开始进行激素减量，每周减5mg，直至出现肌无力症状波动。硫唑嘌呤组的用药方案为：硫唑嘌呤片初始剂量为50mg/d，每周增加50mg直至药物剂量达到150mg/d。所有患者同时服用胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明片。

1.3 实验室检查 常规方法进行血常规、血生化(肝功能、肾功能、空腹血糖)检测。他克莫司血药浓度采用酶增强免疫分析法(EMIT)检测[6]。

1.4 疗效评价及随访情况[6]肌无力严重程度判定标准采用许贤豪临床绝对评分法。疗效判定标准采用临床相对评分法：临床相对评分=(治疗前绝对评分－治疗后绝对评分)/治疗前绝对评分× 100%。相对评分≥90%为痊愈，50%～89%为显效，25%～49%为好转，<25%为无效。接受他克莫司或硫唑嘌呤片治疗前及治疗后1个月由同一医师对患者进行评分。用药后3、6、12个月由门诊随访医师进行临床绝对评分判定，并记录患者病情变化、激素减药停药、复发情况、用药不良反应。

1.5 统计学处理 采用SAS 8.0统计软件进行分析。定量资料以表示，治疗前后临床相对评分分析采用重复测量的单因素方差分析。他克莫司、硫唑嘌呤片治疗后相对评分比较采用成组设计t检验。不同时间点疗效比较为定性资料，采用双向有序R×C表χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 他克莫司和硫唑嘌呤组患者临床资料如表1所示，两组在性别、发病年龄、病程、临床分型及MG严重程度评分上差异均无统计学意义。服用他克莫司1个月后，外周血他克莫司血药浓度为8.2±3.5ng/ml。

2.2 他克莫司疗效

2.2.1 他克莫司和硫唑嘌呤治疗前后MG临床相对评分的比较 治疗前他克莫司组MG临床相对评分18.2±9.1，硫唑嘌呤组为17.5±8.7。与治疗前比较，他克莫司治疗1、3、6、12个月后MG临床绝对评分明显降低，而硫唑嘌呤组治疗6个月、12个月后较治疗前差异有统计学意义。接受他克莫司治疗1、3、6、12个月的总有效率(临床相对评分≥25%)远高于同期硫唑嘌呤组(表2)。

2.2.2 他克莫司治疗前后患者激素减停率的比较他克莫司组34例患者均长期口服激素，最初口服泼尼松剂量为10～75(35.6±15.4)mg，口服他克莫司3、6、12个月后，泼尼松服用剂量为15.4±11.2mg、6.9±4.1mg、3.9±1.7mg(P<0.01)；减停率分别为8.8%(3/34)、32.4%(11/34)及70.6%(24/34)，硫唑嘌呤组仅1例患者减停激素，减停率为2.5%。

表2 他克莫司和硫唑嘌呤治疗前后MG患者的临床相对评分和总有效率比较Tab.2 Comparison of MG clinical relative scores and total effective rates in two groups before and after treatment

2.2.3 他克莫司服用后不良反应的发生情况 他克莫司组34例长期口服激素患者中32例均出现不同程度激素不良反应，包括满月脸20例(58.8%)、高血糖17例(50.0%)、骨质疏松13例(38.2%)及高血压9例(26.4%)。加服他克莫司同时减少或减停激素治疗1年后，激素不良反应从94.1%下降为14.7%(P<0.01)，新出现的不良反应主要为：1例肾恶性肿瘤，1例胸腺瘤复发，3例血糖升高及1例白细胞下降。硫唑嘌呤不良反应为：8例出现白细胞降低，5例出现肝功能异常，3例发生恶心、食欲减退等胃肠道反应，1例出现脱发，1例出现肺部真菌感染。

3 讨 论

近年来由于重症监护治疗发展及免疫调节药物的应用，MG患者的转归明显改善。目前MG的治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂，糖皮质激素、免疫抑制剂及胸腺切除术，出现肌无力危象者采用人丙种免疫球蛋白、血浆置换等[3,8]。

临床上MG的长期治疗手段主要为免疫抑制剂。硫唑嘌呤自1970年即作为免疫抑制剂用于MG的治疗，主要用于中到大剂量激素依赖的患者以减少激素用量。但回顾性研究发现，泼尼松合用硫唑嘌呤较单独应用泼尼松患者较少出现复发，并且泼尼松的用量可维持在较低水平，但这些作用在用药后6～12个月才出现[3-4]。本研究也提示硫唑嘌呤在使用6个月后才能有效改善MG临床评分，12个月后临床有效率为75.6%，在临床起效前患者服用激素量并未减少。

上世纪90年代中期，他克莫司被引入重症肌无力的治疗中，其疗效也得到证实。国外报道均为他克莫司联合激素治疗，未见单用他克莫司治疗全身型MG的大样本临床研究[7,10-12]。本课题组前期的研究结果表明：全身型MG患者接受他克莫司治疗1个月、3个月、6个月及12个月的总有效率(临床相对评分≥25%)分别为81.2%、87.6%、92.2%及93.8%[6]。可见单药他克莫司能有效改善MG患者临床症状。但对于长期接受激素治疗的MG患者，Yoshikawa等[11]开展的随机双盲研究表明他克莫司并未改善其临床评分，但能减少患者激素剂量。本研究进一步评价他克莫司对于激素依赖型MG的疗效，观察指标包括患者服用他克莫司后MG严重程度评分情况及患者能否减停激素，结果表明，对于激素依赖型MG患者，与治疗前比较，接受他克莫司治疗后1、3、6、12个月MG临床绝对评分显著降低，证明他克莫司治疗MG的有效性，且其疗效、起效时间显著优于硫唑嘌呤，更为重要的是他克莫司能有效减少MG患者激素的用量，服用他克莫司3、6、12个月后，泼尼松减停率分别达8.8%(3/34)、32.4%(11/34)、及70.6%(24/34)。可见他克莫司有望替代硫唑嘌呤作为长期治疗MG的药物。当然这仅仅是小样本、非双盲随机对照前瞻性结果，研究对象也仅针对全身型MG患者。临床实际应用中，我们发现他克莫司对于MG患者眼睑下垂症状的改善并不明显，因此是否适用于眼肌型MG患者，还需权衡其疗效与安全性。因此，针对MG患者还应根据疾病累及范围、严重程度、是否存在合并症以及治疗的目标实行个体化治疗。

MG治疗的目标是尽快使患者症状缓解并将治疗的不良反应降到最低。尤其是作为长期治疗药物，其可能出现的不良反应必须予以重视。本研究结果显示，加服他克莫司同时减停激素治疗后2年，激素不良反应从94.1%下降为14.7%(P<0.001)，新出现的不良反应主要为血糖升高及骨髓抑制，1例出现肾恶性肿瘤及1例胸腺瘤复发是否为他克莫司的副作用尚待考证。从器官移植患者终身服用免疫抑制剂来看，他克莫司是相对安全的，当然随着使用时间的延长其不良反应可能会逐渐显现，因此，临床应用中建议患者服用他克莫司2年后，逐渐减少用量，维持最低有效剂量(1～2mg/d)，在症状缓解的同时将治疗不良反应降到最低。

[1] Dalakas MC. Novel future therapeutic options in Myasthenia Gravis[J]. Autoimmunity Rev, 2013, 12(9): 936-941.

[2] Dalakas MC. Biologics and other novel approaches and new therapeutic options in myasthenia gravis: a view to the future[J]. Ann N Y Acad Sci , 2012, 1274: 1-8.

[3] Sieb JP. Myasthenia gravis: an update for the clinician[J]. ClinExp Immunol, 2014, 175(3): 408-418.

[4] Sathasivam S. Steriods and immunosuppressant drugs in myasthenia gravis[J]. Nature Clin Pract Neurol, 2008, 4(6): 317-327.

[5] Imai T, Tsuda E, Hozuki T,et al. Early effect of tacrolimus in improving excitation-contraction coupling in myasthenia gravis[J]. Clin Neurophysiol, 2012, 123(9): 1886-1890.

[6] Chen YP, Wang W, Wang ZK,et al. Clinical efficacy and safety of tacrolimus in patients with generalized myasthenia gravis[J]. Chin J Inter Med, 2013, 52(7): 567-569. [陈玉萍, 王卫, 王中魁, 等. 他克莫司治疗全身型重症肌无力疗效及安全性评价[J]. 中华内科杂志, 2013, 52(7): 567-569.]

[7] Yohsuke Y, Sanjo N, Yokota T,et al. Tacrolimus monotherapy: a promising option for ocular myasthenia gravis[J]. Eur Neurol, 2013, 69(6): 344-345.

[8] Panel of neuroimmunology, Chinese society of neurology; Branch of neuroimmunology, Chinese society for immunology. Expert consensus on diagnosis and treatment of myasthenia gravis in China[J]. Chin J Neuroimmunol & Neurol, 2011, 18(5): 368-372. [中华医学会神经病学分会神经免疫学组，中国免疫学会神经免疫学分会. 中国重症肌无力诊断和治疗专家共识[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2011, 18(5): 368-372.]

[9] Wang W, Chen YP, Wang ZK,et al. A cohort study on myasthenia gravis patients in China[J]. Neurol Sci, 2013, 34(10): 1759-1764.

[10] Minami N, Fujiki N, Doi S,et al. Five-year follow-up with low dose tacrolimus in patients with myasthenia gravis[J]. J Neurol Sci, 2011, 300(1-2): 59-62.

[11] Yoshikawa H, Kiuchi T, Saida T,et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled study of tacrolimus in myasthenia gravis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011, 82(9): 970-977.

[12] Ponseti JM, Azem J, Fort JM,et al. Long-term results of tacrolimus in cyclosporine-and prednisone-dependent myasthenia gravis[J]. Neurology, 2005, 64(9): 1641-1643.

Clinical efficacy of tacrolimus in prednisone-dependent patients with generalized myasthenia gravis

CHEN Yu-ping1, LI Yue-min2, WANG Wei1*, WANG Zhong-kui1, WEI Dong-ning1, ZHANG Juan11Department of Neurology,2Department of Radiotherapy, 309th Hospital of PLA, Beijing, 100091, China

*Corresponding author, E-mail: qqmylovebaby@163.com

This work was supported by the Capital Characteristic Clinical Application Research(Z121107001012060)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of tacrolimus in patients with prednisone-dependent generalized myasthenia gravis (MG).MethodsA total of 74 patients with prednisone-dependent generalized MG

either tacrolimus (FK506) (n=34) or azathioprine (n=40) for more than 12 months. The daily dosage and adverse reaction of tacrolimus or azathioprine used in these two groups were recorded, and the therapeutic effect of the drugs and the clinical scores of MG were evaluated and compared between the two groups before treatment and at 1, 3, 6 and 12 months after treatment.ResultsCompared with that of before treatment (18.2±9.1), clinical relative scores of MG decreased significantly in tacrolimus group at 1, 3, 6 and 12 months after its treatment (13.4±6.5, 10.7±4.6, 8.7±3.7 and 5.3±2.1, respectively) (P<0.01). While in azathioprine group, the significant differences in efficiency appeared only 6 and 12 months after azathioprine treatment (P<0.05). The total clinical efficacy (clinical relative score ≥25%) in tacrolimus group were 65.3%, 77.6%, 81.2% and 85.8%, respectively at 1, 3, 6 and 12 months after treatment, and it was significantly higher than that in azathioprine group (12.3%, 25.4%, 56.7% and 75.6%, respectively). Prednisone decrement rate in tacrolimus group was 8.8%, 32.4% and 70.6%, respectively at 3, 6 and 12 months after treatment, and the rate of prednisonerelated adverse effects decreased from 94.1% at baseline to 14.7% at the final visit (P<0.01). Conclusion The therapeutic effect of tacrolimus is clearly superior to that of azathioprine for the prednisone-dependent generalized MG patients, and it significantly reduces the dependence of patients on prednisone.

myasthenia gravis; tacrolimus; azathioprine; steroid-dependence; immunosuppressive agents

R746.1

A

0577-7402(2015)01-0046-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.01.10

�2014-06-04；

2014-12-12)

(责任编辑：沈宁)

首都临床特色应用研究(Z121107001012060)

陈玉萍，医学博士，主治医师。主要从事重症肌无力临床诊疗方面的工作

100091 北京 解放军309医院神经内科(陈玉萍、王卫、王中魁、魏东宁、张娟)，放疗科(李月敏)

]王卫，E-mail: qqmylovebaby@163.com