2014年晚期非小细胞肺癌内科治疗进展

宋勇，杨雯

·专家述评·

2014年晚期非小细胞肺癌内科治疗进展

宋勇，杨雯

宋勇，教授、主任医师，南京大学、第二军医大学、南方医科大学博士生导师，现任南京军区总医院呼吸和危重症医学科主任、肺癌综合诊治中心主任，全军呼吸内科专业委员会副主任委员、南京军区呼吸内科专业委员会主任委员、江苏省医学会呼吸分会副主任委员(兼肺癌学组副组长)、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、国际肺癌研究组织(IASLC)会员。担任Translational Lung Cancer Research杂志主编，Journal of Thoracic Disease杂志编委，JTO杂志中文版编委，以及《中华医学杂志》、《中华结核和呼吸杂志》、《中国肺癌杂志》、《中华肺部疾病杂志》、《医学研究生学报》、Military Medical Research等多本杂志的通讯编委、常务编委和编委。主持和承担国家自然科学基金、国家新药基金、江苏省重点科研基金等多项基金资助的研究课题。以第一作者和通讯作者发表研究论著120余篇、SCI论文72篇，主编主译专著6本。以第一完成人获省部级和军队二等奖4项。被遴选为江苏省“333高层次培养人才”、南京军区“334”领军人才培养对象。荣立三等功2次，获江苏省医学重点人才、江苏省有突出贡献的中青年专家、南京军区科技英才、南京军区优秀科技人才津贴等多项称号和奖励。

非小细胞肺癌是肺癌最常见的组织学类型，发病率逐年增高，无论是在我国还是全球，都已成为致死率最高的肿瘤。数十年前，由于肺癌治疗手段单一，导致晚期肺癌患者生存期短，生存质量难以得到保障。近年来吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼等分子靶向药物先后进入临床应用，使晚期非小细胞肺癌患者的生存期及生存质量都得到了质的飞越。2014年，美国临床肿瘤学会(ASCO)及欧洲肿瘤内科协会(ESMO)年会上均有大量关于非小细胞肺癌诊治进展的重要报道。本文结合这两次大型会议的报告，分别从化疗、分子靶向治疗、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗耐药对策、免疫治疗等方面对2014年非小细胞肺癌内科治疗的进展进行梳理和述评。

癌，非小细胞肺；肿瘤治疗方案；分子靶向治疗；免疫疗法；个体化医学

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，近年来发病率不断增高，无论是在我国还是全球，都已成为致死率最高的肿瘤。目前对于NSCLC治疗的研究日渐深入，尤其是基因指导下的分子靶向治疗研究更是趋于白热化阶段。2013年间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克唑替尼获得中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市，为中国NSCLC治疗领域注入了一针强心剂。近年来不断报道的各项大型临床试验数据也为我们探索NSCLC的治疗指明了方向。本文对近年来NSCLC的内科治疗进展进行梳理。

1 老药新理念：基于个体化的化疗选择

由于不同个体对化疗的反应率及有效率存在显著差异，因此进行治疗前预测具有重要意义，且对疗效影响很大。既往肺癌被单纯地分为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和NSCLC，且针对NSCLC的传统治疗策略在不同的病理类型间并无明显差异[1]，但2008年JMDB研究[2]显示，培美曲塞能显著改善非鳞癌患者的总生存(overall survival，OS)，而吉西他滨则可显著改善鳞癌患者的OS，提示组织学类型应作为制订治疗方案的一个遴选标准。白蛋白结合型紫杉醇(nab-PC)是近年来用于治疗NSCLC的药物，Socinski等[3]的一项Ⅲ期临床研究结果显示，在NSCLC患者中，nab-PC联合卡铂的客观缓解率(objective response rate，ORR)优于紫杉醇联合卡铂，并且这种优势在肺鳞癌亚组中尤为明显。2014年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年会上Yang等[4]报道了nab-PC联合卡铂对比吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅱ期临床研究结果(CTONG1002)，显示nab-PC组与吉西他滨组的ORR分别为46.3%和30.4%。

近年来，针对一些能预测化疗反应的生物标志物的研究愈演愈热，如切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、乳腺癌易感基因1(BRCA1)、β微管蛋白3(TUBB3)、核苷酸还原酶M1(RRM1)等，虽然诸多回顾性研究证据证实了这些生物标志物有助于预测化疗药物的疗效，但大多数前瞻性研究仍为阴性结果，因此对于个体化化疗生物标志物的探索仍任重而道远。2013年新英格兰医学杂志上的一篇报道[5]指出，既往研究未能得出阳性结果的原因可能与现有使用的抗体8F1不能区分ERCC1蛋白的多种亚型有关。最近鉴定出的一种新型生物标记物磷酸胆碱胞苷酸转移酶α(choline phosphate cytidylyltransferase-α，CCT-α)可与8F1抗体结合，且与ERCC1相比，CCT-α可更加频繁、特异性地与抗体结合，因此有观点认为CCT-α表达情况可能作为一个更好的预测指标[6]。胸苷酸合成酶(TS)是培美曲塞的作用靶点之一，既往有回顾性研究显示TS的表达高低与培美曲塞的疗效相关[7]，2014年欧洲肿瘤内科协会(ESMO)年会公布了一项Ⅱ期随机临床试验结果，该试验以生物标志物TS进行分层，根据TS表达情况的不同应用培美曲塞/顺铂与吉西他滨/顺铂治疗非鳞NSCLC，结果显示在TS阴性人群中，培美曲塞/顺铂比吉西他滨/顺铂更有效，提示TS是有效的预测性生物标记物，并且无论化疗方案如何，TS低表达与OS延长相关，说明TS还可作为一种预后性生物标志物[8]。本试验是为数不多的显示出阳性结果的生物标志物前瞻性研究，这也在一定程度上使我们在生物标志物的探索道路上重拾信心。

除了化疗方案的个体化选择以外，各种单抗类靶向药物，如抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗及抗表皮生长因子受体(EGFR) 单抗联合化疗在NSCLC的治疗中也崭露头角。既往研究评估了抗VEGF单抗(贝伐珠单抗)的疗效，但因其会导致肺鳞癌患者出血风险增加，故目前只推荐应用于非鳞NSCLC患者中[9]，在肺鳞癌中尚无推荐的单克隆抗体治疗。2014年ASCO年会上报告的REVEL研究结果打破了这种尴尬局面：Ramucirumab是一种针对VEGF-2的抗血管生成药物，与多西他赛单药相比，Ramucirumab联合多西他赛在晚期NSCLC的二线治疗中可显著延长无进展生存期(PFS，4.5个月vs3.0个月，P<0.0001)及OS(10.5个月vs9.1个月，P=0.0235)，并且在鳞癌亚组也同样观察到OS获益[10]。无独有偶，2014年ASCO会议上报道的SQUIRE研究是一项专门针对晚期肺鳞癌的临床研究，与吉西他滨/顺铂相比，抗EGFR单抗Necitumumab联合吉西他滨/顺铂(GP)用于晚期肺鳞癌的一线治疗可明显延长PFS(5.7个月vs5.5个月，P=0.02)及OS(11.5个月vs9.9个月，P=0.012)[11]。以上两项研究结果的公布为低迷多时的肺鳞癌治疗研究带来了新的希望，对肺鳞癌的靶向治疗具有重要意义。

2 百花齐放：驱动基因指导下的靶向治疗

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对靶向人群的优越疗效为NSCLC的分子靶向治疗拉开了序幕，自此各类靶向药物的研究如雨后春笋，其中不乏令人振奋的结果。2009年IPASS研究[12]首次证实了第一代EGFR-TKI吉非替尼能显著延长EGFR突变肺癌患者的PFS，随后的OPTIMAL研究[13]同样证明了厄洛替尼对靶向人群具有良好疗效。以上两项研究奠定了EGFR-TKI在靶向人群治疗中的地位，但研究者并未止步于此，仍然在不停地探索新的药物及治疗方法。阿法替尼是第二代EGFR-TKI，是EGFR及人类表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，LUX-LUNG3及LUX-LUNG6[14]是两项针对EGFR突变的晚期肺腺癌进行的一线阿法替尼对比化疗的研究，共计631例伴EGFR常见突变的晚期NSCLC患者入组(419例接受阿法替尼，212例接受标准化疗)，经过36.5个月的随访观察发现，阿法替尼较标准化疗能显著改善OS(27.3个月vs24.3个月，P=0.037)，在EGFR Del19突变患者中这种改善尤为显著。与以往的EGFRTKI相关研究相比，这也是第一项显示EGFR-TKI靶向治疗改善患者OS的分析结果，并且其在EGFR两种常见突变类型L858R及Del19中的OS存在差异，该结果提示在未来的研究中，应基于不同人群特点对Del19和L858R患者进行分层分析。目前的靶向治疗绝大部分是针对肺腺癌这一组织学类型的，涉及肺鳞癌的极少，2014年ESMO会议上Goss等[15]报道了LUX-LUNG8的试验结果。该试验首次在晚期肺鳞癌患者中直接将两种不同的靶向治疗药物(厄洛替尼vs阿法替尼)的疗效进行头对头比较，结果显示，与厄洛替尼相比，在一线化疗进展后的晚期肺鳞癌患者中，阿法替尼可显著降低疾病进展风险(18%)，但关键性次要终点OS结果尚未获得。

2007年，在NSCLC中发现的棘皮动物微管相关蛋白样4-间变型淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因是肺癌靶向治疗的又一重大进展，尤其是随后证实克唑替尼对ALK阳性NSCLC具有明确疗效，更为特定人群的治疗带来了希望。PROFILE 1001研究证实了克唑替尼的疗效及耐受性[16]，PROFILE 1005研究确认了克唑替尼的安全性和有效性[17]。随后进行的PROFILE 1007研究进一步比较了克唑替尼与多西他赛/卡铂二线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效，结果显示克唑替尼组PFS较化疗组显著提高(7.7个月vs3个月，P<0.0001)[18]。此外克唑替尼与培美曲塞联合顺铂/卡铂一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究(PROFILE 1014)结果在2014年ASCO年会上公布，不出意外的与前面的两项结果相似，在ALK阳性的非鳞NSCLC中，克唑替尼疗效显著优于化疗[19]。ALK靶点的发现及其抑制剂克唑替尼的疗效大大激发了药物研发的热情，目前已有多个ALK-TKI进入临床研究阶段，包括色瑞替尼、Alectinib、AZD3463、PF-06463922等，其中色瑞替尼与克唑替尼相比，不抑制酪氨酸蛋白激酶受体(c-MET)活性，但可以抑制胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体。Shaw等[20]报道的一项研究结果显示，既往接受过克唑替尼治疗的80例ALK阳性NSCLC患者，总体有效率为85%，而且无论是否存在ALK耐药突变，色瑞替尼都有效。鉴于此项研究结果，FDA于2014年4月批准色瑞替尼上市，用于克唑替尼耐药后治疗。韩国学者Kim等[21]在2014年ASCO上公布了ASCEND-1结果，显示色瑞替尼对于既往克唑替尼耐药或初治ALK阳性患者均有效(ORR分别为55%和66%)。虽然目前的两项研究结果证实了色瑞替尼快速强力的疗效，但仍需更多循证医学证据来证实其明确的疗效，因此对于ALK阳性的NSCLC患者，仍然推荐首选克唑替尼治疗。

除外EGFR-TKI及ALK-TKI，还有许多驱动基因对应的靶向药物处于临床或临床前研究。然而，正如我们所知，一个有生命力的靶向治疗药物必须对应明确的靶基因、靶向人群以及合理有效的检测方法，而如何回答这一系列的问题，则是我们未来几年内要努力的方向。

3 绝地逢生：TKI治疗耐药后的应对策略

如前所述，虽然EGFR-TKI或ALK-TKI在特定人群中最初治疗反应良好，但随着疾病的进展，在治疗的1～2年后几乎所有患者都不可避免会面临获得性耐药的问题，这个问题也成为进一步提高靶向治疗效果的一大障碍。由于ALK-TKI上市时间较短，接受治疗的患者数量尚少，时间相对较短，因此目前大多数关于TKI耐药机制的研究主要针对的是EGFR-TKI。EGFR-TKI获得性耐药的机制主要有T790M突变、MET扩增或活化以及各种原因导致的EGFR下游信号通路的改变等。对耐药机制进行研究的目的主要是希望将其转化为临床应对策略，为耐药患者的临床治疗寻找切实可行的解决方案。

临床上对小分子靶向治疗效果的评估主要采用实体瘤疗效评价标准(RESIST)[22]，该标准基于影像学检查将肿瘤进展定义为“目标靶病灶长径较前增加≥20%或出现新发病灶”。2010年美国Jackman等[23]提出了EGFR-TKI获得性耐药的临床定义：EGFR敏感突变的患者服药后取得完全缓解或部分缓解或稳定6个月以上之后再次出现肿瘤进展。但此定义仅仅说明了EGFR-TKI治疗后进展，对进展模式却未给出完全阐述，因此Yang等[24]在此定义的基础上对耐药模式进一步进行了分类，根据疾病控制时间、肿瘤负荷及肿瘤相关症将耐药进展的临床模式分为缓慢进展、快速进展及局部进展。在此临床进展模式指导下，我们对EGFRTKI耐药患者分类型予以处理：①对于临床进展模式评估为缓慢进展，特别是无症状缓慢进展的患者，建议继续使用EGFR-TKI；②对于临床进展模式评估为快速进展的患者，建议停用EGFR-TKI治疗，转为化疗；③对于临床进展模式评估为原发病灶稳定、局部进展的患者，建议继续使用EGFR-TKI，并针对局部进展联合局部治疗。

在以上的处理对策中，争议较大的问题是：对于临床进展模式评估为快速进展的患者，是更换为单纯化疗，还是在原有TKI治疗基础上再增加化疗。Yang等[24]研究结果显示，快速进展患者更换为单纯化疗组患者的OS在数值上优于EGFR-TKI联合化疗组(23.9个月vs18.6个月，P=0.07)，这也说明当耐药患者出现肿瘤快速进展后，则无法再从EGFR-TKI中获益，因此必须及时停药调整治疗方案。2014年ESMO会议上IMPRESS[25]、ASPIRATION[26]两项研究结果备受瞩目。IMPRESS的Ⅲ期临床研究[25]比较了吉非替尼/化疗与化疗治疗一线吉非替尼进展后EGFR突变阳性NSCLC，结果显示一线吉非替尼进展后再继续使用吉非替尼联合化疗与更换为单纯化疗比较未能显著改善PFS。ASPIRATION[26]是针对另一EGFR-TKI药物厄洛替尼耐药进展后的研究，经一线厄洛替尼治疗RESIST标准评估进展后继续使用或不使用厄洛替尼治疗，直至医师评估再次出现进展，结果却显示进展后的患者继续使用厄洛替尼治疗可将PFS延长3.1个月。由此看来，似乎ASPIRATION研究结果支持EGFR-TKI耐药进展后应继续接受TKI治疗，但这里我们要指出，此项研究是一项Ⅱ期单臂研究，并且根据RESIST标准评估的疾病进展并未能详细区分快速进展和缓慢进展，因此对ASPIRATION的研究结果仍需慎重对待，对EGFR-TKI耐药后快速进展的患者，仍然推荐停用TKI治疗，转换为化疗。

为了克服EGFR-TKI耐药，目前有数个新药和药物联合治疗方案正在研发或临床试验过程中，AZD9291[27]是阿斯利康研发的第三代EGFR-TKI，能够克服T790M耐药突变，Ⅱ期临床试验(NCT01802632)显示AZD9291治疗199例EGFR突变的NSCLC总应答率为51%，其中T790M阳性患者的ORR为64%[28]。因此除了在现有药物中选择调整治疗方案外，我们还可以针对患者耐药机制，选择适合的临床试验性药物治疗。

4 破茧重生：免疫治疗

在肿瘤的形成过程中，人体自身免疫状态异常起很大的作用，所谓“日防夜防，家贼难防”，免疫系统对外敌(细菌、病毒等)入侵的防御显得强大有力，而对于来自自身内部的“敌人”(癌细胞等)却疏于防范。因此免疫治疗也已经成为肺癌治疗的一种重要手段。目前肿瘤的经典免疫治疗策略主要分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。

主动免疫又称为肿瘤疫苗策略，是指特异性地启动机体免疫系统来识别肿瘤，增强肿瘤淋巴细胞，将免疫抑制环境转化为免疫刺激环境。近年来肺癌的肿瘤疫苗治疗取得了一些重大进展[29]，如MAGE-A3、L-BLP25 MUC1等疫苗都已进入了Ⅲ期临床研究。但较为遗憾的是，到目前为止，所有关于肺癌疫苗的试验均为阴性结果。2014年初一项关于Tecemotide(L-BLP25)对Ⅲ期NSCLC放化疗后辅助治疗的START研究结果公布在Lancet Oncol杂志上[30]，在不可经手术切除的Ⅲ期NSCLC患者中，与放化疗后接受安慰剂治疗相比，进行Tecemotide治疗并不能显著改善OS，但亚组分析发现与对照组比较同期放化疗患者接受Tecemotide治疗后OS得到显著延长(30.8个月vs20.6个月，P=0.016)，也正是鉴于此亚组分析结果，Oncothyreon公司决定继续研究下去，但由于START的阴性结果使Tecemotide接下去的路困难重重。另一项受瞩目的MAGRIT试验[31]评估了MAGE-A3肿瘤免疫疗法用于辅助性治疗对完全切除且MAGE-A3阳性的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的疗效，2014年ESMO年会上其阴性结果的公布更是令期待于肺癌免疫治疗的研究者们叹息，MAGE-A3肿瘤免疫疗法在总体人群以及所有亚组分析中，无论是PFS或者OS均未观察到明显获益。

T细胞数量和活性受损是肿瘤免疫逃避的一个重要机制，免疫抑制性分子程序性细胞死亡受体1(PD-1)通路研究在肺癌免疫靶向治疗中具有里程碑式的意义，代表药物有BMS-936558(nivolumab)，MK-3475(Pembrolizumab)和MPDL-3280A，由于这些药物在Ⅰ期临床试验中表现出众，使它们迅速进入了大规模的Ⅱ/Ⅲ期试验，其中Nivolumab的研究数据积累较多。Topalian等[32]进行的一项Ⅰ期临床试验发现Nivolumab对NSCLC的客观有效率为18%，在肺鳞癌亚组的客观缓解率更是达33%。近期百时美公司公布了Nivolumab用于晚期肺鳞癌三线治疗的Ⅱ期研究(CheckMate-063)积累数据，估计1年生存率为41%，该结果在晚期肺鳞癌的治疗中引起了一定关注，因为从历史数据来看，肺鳞癌患者三线治疗的ORR仅为个位数，1年生存率也仅为5.5%～18.0%，而CheckMate-063研究中患者的1年存活率高达41%，鉴于此研究结果，百时美公司已向FDA提交了nivolumab用于晚期肺鳞癌三线治疗的申请。Pembrolizumab是PD-1单抗中的后起之秀，截至目前的研究数据显示其并不比nivolumab逊色。KEYNOTE-001研究[33]调查了Pembrolizumab单药用于超过1000例多种不同晚期癌(主要为肺癌和黑色素瘤)的治疗，在肺癌亚组中，无论是初治(ORR 26%)还是复治(ORR 20%)的晚期NSCLC，所有剂量和方案均具有良好的抗肿瘤活性。

5 未来之路：专家点评

“个体化”是NSCLC治疗近年来最大的进展，对于新诊断的NSCLC患者，首先想到的不应该是争分夺秒不加区分的治疗，而应该在开始治疗前把患者的肿瘤所表现的“信息”掌握清楚，这些信息不仅包括我们通常了解的组织学分类、肿瘤分期、患者体力评分等常规内容，还应包括肿瘤的基因组学信息，继而根据这些信息选择特异和最佳的治疗方案，这一点在目前应用的指导临床治疗的各项指南中也逐渐得到了体现。在未来5～10年内，基于下一代基因测序技术的不断进展，利用小标本快速准确地检测肿瘤基因组信息的技术会越来越成熟，因此无论是化疗还是靶向药物治疗，肺癌药物治疗将很快进入一个“精确给药”的时代。

免疫治疗是NSCLC治疗领域的另一重要进展。在2013年Science杂志公布的年度十大科学突破中，癌症的免疫治疗荣居榜首，这意味着继手术、化疗、放疗、靶向治疗之后，免疫治疗将成为肺癌的第五种治疗方案，而且在既往的研究中，无论是否取得阳性结果，免疫治疗的安全性及耐受性都很好，但就目前的结果来看，还不能将其作为一种单独的治疗方案。在2014年ASCO会议上，耶鲁癌症中心临床肿瘤学教授Roy S.Herbst对于免疫治疗在晚期NSCLC治疗中的地位展示了一段文字：“维持、辅助、新辅助及联合”，这些关键词也提示免疫治疗作为一种安全而有效的治疗方法，将被应用于肺癌的各线治疗中。

尽管近年来肺癌治疗领域取得了令人惊喜的进展，但科研和临床工作者们并没有被此冲昏头脑，在治疗肺癌时，必须尽可能考虑到所有的可能性，根据患者的实际状况来确定治疗方案，同时也要清醒地认识到肺癌的治疗没有“神话”，虽然目前我们无法治愈肺癌，但我们能很好地与它长期共存，我们正在将肺癌变成慢性病的路上前进！

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Medical treatment of advanced non-small cell lung cancer: progress in 2014

SONG Yong, YANG Wen
Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Nanjing General Hospital of Nanjing Command, Jinlin Hospital of Nanjing University, Nanjing 210002, China

Non-small cell lung cancer is the most common pathological type of lung cancer. Along with the rising incidence in recent years, lung cancer has been the leading cause of death due to malignancies both in our country and worldwide. Due to simplistic therapeutic approach for lung cancer decades ago, those patients suffering from advanced lung cancer had short lifetime, and it was difficult to ensure their life quality. In recent years, many molecular targeted drugs, such as Gefitinib, Erlotinib and Crizotinib etc., have been successively applied in clinical use, and they bring about a substantial prolongation of survival life and improvement in life quality of those patients with advanced lung cancer. In 2014, there was a number of important reports concerning the diagnosis and treatment of non-small cell lung cancer in the annual meetings of either American Society of Clinical Oncology or European Society for Medical Oncology. On the basis of the relevant reports delivered in the conferences, it is our attempt to summarize the recent advances in regard to chemotherapy, molecular targeted therapy, measures to treat TKI therapy resistant cases, and immune therapy, followed by a comment regarding recent advances in the treatment of non-small cell lung cancer in 2014.

carcinoma, non-small-cell lung; antineoplastic protocols; molecular targeted therapy; immunotherapy; individualized medicine

R734.205.3

A

0577-7402(2015)01-0010-06

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.01.03

2014-11-10；

2014-12-29)

(责任编辑：沈宁)

210002 南京 南京军区南京总医院、南京大学医学院金陵医院呼吸和危重症医学科(宋勇、杨雯)