右美托咪定对女性患者成功置入喉罩时丙泊酚EC50的影响

王美华 孙 申 韩 潮 葛圣金

(1复旦大学附属中山医院麻醉科 上海 200032; 2复旦大学附属妇产科医院麻醉科 上海 200011)

右美托咪定对女性患者成功置入喉罩时丙泊酚EC50的影响

王美华1,2孙 申2韩 潮2葛圣金1△

(1复旦大学附属中山医院麻醉科 上海 200032;2复旦大学附属妇产科医院麻醉科 上海 200011)

目的 研究静注右美托咪定对女性患者成功置入喉罩时所需丙泊酚剂量的影响。 方法 选取择期行妇科宫腔镜检查术患者60例,年龄18～60岁,BMI 18～25 kg/m2,ASA Ⅰ～Ⅱ级,Mallampati Ⅰ～Ⅱ级,随机分为试验组(D组)和对照组(P组),每组30例。试验开始时两组分别恒速静脉输注试验药物10 min,D组试验药物为右美托咪定0.5 μg/kg,P组则为相同容量生理盐水。试验药物输注完毕后5 min,静脉注射芬太尼0.5 μg/kg,并采用效应室靶控输注(target controlled infusion,TCI)丙泊酚,两组丙泊酚初始靶浓度均为3 μg/mL。记录置入喉罩是否成功,根据Dixon序贯法原则决定下一病例的丙泊酚靶浓度(采用等比数据,等比比值1∶0.85),由此计算丙泊酚EC50值。记录输注试验药物前(T0)、试验药物输注完毕后5 min(T1),丙泊酚TCI达靶浓度后喉罩置入前(T2)、成功置入喉罩后1 min(T3)、成功置入喉罩后5 min(T4)的呼吸循环参数和不良反应。 结果 成功置入喉罩时,P组和D组的丙泊酚效应室浓度EC50分别为3.53 μg/mL(95%CI:3.21～3.87 μg/mL)和2.70 μg/mL(95%CI:2.46～2.97 μg/mL ),差异有统计学意义(P<0.01)。P组和D组基础心率血压的差异无统计学意义(T0,P>0.05);靶控输注丙泊酚后,P组较D组血压显著下降(T2,P<0.01;T4,P<0.05);在应用右美托咪定后各时点D组心率均明显低于P组(T1～4,P<0.01)。置入喉罩前后,D组窒息发生率均明显低于P组(置入前:46.67%vs. 83.33%,P<0.01;置入后:13.33%vs. 66.67%,P<0.05)。结论右美托咪定可显著降低成功置入喉罩时丙泊酚EC50值,并有利于全麻应用喉罩后成功保留自主呼吸。

右美托咪定; 喉罩; 丙泊酚; 靶控输注(TCI)

妇科宫腔镜检查术是一种常见的日间手术,而日间手术的麻醉不仅要提供安全有效的术中管理,而且要求快速舒适的术后恢复。在麻醉选择上,椎管内麻醉过程中患者往往感到焦虑,其术后下肢运动感觉阻滞时间长、尿潴留等问题使患者留院时间延长。另外,出院后少数患者还可能出现头痛、腰背痛等不适症状。静脉麻醉往往镇痛不足,且因气道缺乏有效保护而存在气道安全隐患,如反流、误吸、窒息等。气管插管全麻由于肌松、深度镇静等原因,术后往往不能快速舒适地苏醒,嗜睡、头晕、恶心、呕吐等不适反应有所增加,延长术后留观时间。保留自主呼吸的喉罩全麻因其安全有效、术中满意、镇静镇痛以及术后快速恢复的舒适体验而成为麻醉医师和患者均易接受的麻醉选择。

临床上喉罩全麻多采用阿片类药物联合丙泊酚诱导,阿片类药物在减少应激的同时伴有呼吸抑制的不良反应[1],不利于保留自主呼吸;丙泊酚提供有效镇静的同时会对循环产生明显抑制,影响诱导期间血流动力学的平稳。右美托咪定是高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂,具有辅助镇静、镇痛、抗焦虑作用,且呼吸抑制作用微弱,麻醉前应用右美托咪定可减少诱导时阿片类药物与丙泊酚用量,减轻对呼吸和循环的抑制[2-4]。而对于喉罩置入时应用右美托咪定减少丙泊酚用量的量化研究较少,本研究通过随机对照试验,应用Dixon序贯方法[5]量化研究右美托咪定对喉罩成功置入时丙泊酚EC50值的影响。

资 料 和 方 法

研究对象 本试验设计为前瞻性随机双盲成组研究,经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准,患者及家属签署知情同意书。共入组60例择期行全麻下宫腔镜检查术(预计手术时间20～60 min)的日间手术患者,经计算机生成随机数字表,将患者随机分为右美托咪定试验组(D组)和生理盐水对照组(P组),每组30例。

准入标准:ASA I～II级,年龄18～60岁,BMI 18～25 kg/m2,Mallampati I～II级。排除标准:丙泊酚过敏史;严重心肺疾病、糖尿病、未控制高血压、肝肾功能不全;精神疾病;长期应用麻醉性镇痛或镇静药物;胃食管反流疾病;颈椎活动度受限。

麻醉方法 试验组给予右美托咪定(2 μg/mL),对照组给予100 mL生理盐水。由对分组知情的试验设计人员根据患者实际体重抽取0.25 mL/kg药液(含右美托咪定0.5 μg/kg),对照组为0.25 mL/kg生理盐水,并将药液交给对分组不知情的麻醉医师。根据患者体重选择合适型号的喉罩(LMA UniqueTM),30～50 kg选择3号,50～70 kg选择4号,70 kg以上选择5号,喉罩预先进行石蜡油润滑。

观测指标 患者入室后由麻醉医师连续监测心电图(EKG)、指末脉搏氧饱和度(SpO2)、经改良鼻氧管采气法连续监测呼气末二氧化碳分压(PetCO2)、间断测量无创血压(NIBP),予鼻导管吸氧,氧流量3 L/min,20 G静脉留置针开放上肢静脉通路后快速输注乳酸钠林格氏液500 mL。 试验开始时,采用静脉输液泵将0.25 mL/kg实验药液于10 min恒速输注完毕,输注完毕后5 min开始麻醉诱导,面罩吸氧,氧流量6 L/min,静脉注射芬太尼0.5 μg/kg,丙泊酚使用效应室靶控模式静脉输注,根据预试验和既往文献[6]将两组靶控输注(target controlled infusion,TCI)靶浓度起始值均设为3 μg/mL,根据喉罩置入是否成功决定下一病例靶浓度值,成功则浓度降低,失败则浓度增加,根据Dixon序贯[5]要求,靶浓度值采用等比数列,等比比值为1∶0.85,整个试验中丙泊酚靶浓度由低到高依次为1.9、2.2、2.6、3.0、3.5、4.1、4.8 μg/mL。给药期间患者若呼吸暂停(呼吸暂停定义为PetCO2波形消失持续30 s以上),予面罩加压通气使SPO2≥94%[7]。待丙泊酚效应室浓度达到靶浓度设定值,准备置入喉罩,观察患者反应,若出现以下情况之一即视为失败(F),未出现则视为成功(S):喉罩置入前对拍肩或呼唤有反应,对张口有抵抗,喉罩置入过程中有体动反应,出现呛咳喉痉挛等,或喉罩置入后自主或手控呼吸均未能出现3个连续PetCO2方波(此种失败情况不应简单归为药物剂量不足,也可能与操作不当导致喉罩位置不佳有关,若出现此种失败情况则该例剔除出组,下一例重复试验该剂量)。若成功置入喉罩(S),将丙泊酚靶浓度调整至2 μg/mL,并于5 min内观察并记录自主呼吸情况。随后根据手术需要及患者情况,选择呼吸模式(自主呼吸或IPPV机械通气),调整丙泊酚靶浓度及相关麻醉药物,开始手术。若喉罩置入失败(F),即刻给予芬太尼1.5 μg/kg,调整丙泊酚靶浓度达5.0 μg/mL,再次置入喉罩,必要时予以罗库溴铵0.6 mg/kg,行气管插管全麻及IPPV机械通气,开始手术。术中麻醉医师调整丙泊酚靶浓度和其他用药,密切监护,完善麻醉管理。记录以下各时点呼吸循环参数:T0(基础值,即输注试验药物前),T1(麻醉诱导前,即试验药物输注完毕后5 min),T2(丙泊酚靶控输注达靶浓度,喉罩置入前),T3(成功置入喉罩后1 min),T4(成功置入喉罩后5 min)。同时记录不良反应,当HR<50 bpm,应用阿托品0.3 mg/次,5 min后再次应用,直至HR>50 bpm;当SBP<90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,下同),应用麻黄碱6 mg/次,5min后再次应用,直至SBP>90 mmHg。

结 果

一般资料 两组患者一般情况(表1),包括年龄、身高、体重、BMI指数、ASA分级、Mallampati分级的差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组一般情况表Tab 1 General characteristics of patients

丙泊酚EC50经采用Dixon序贯公式计算两组EC50及95%CI, D组和P组EC50值分别为2.70 μg/mL(95%CI:2.46～2.97 μg/mL)vs. 3.53 μg/mL(95%CI:3.21～3.87 μg/mL),差异有统计学意义(P<0.01)。试验组丙泊酚EC50值下降23.3%。

Dixon序贯试验结果 D组和P组的Dixon序贯试验结果分别见图1和图2。

图1 D组Dixon序贯试验结果Fig 1 Dixon’s up-and-down method in group D

图2 P组Dixon序贯试验结果Fig 2 Dixon’s up-and-down method in group P

自主呼吸情况 两组置入喉罩前后呼吸比较见表2。置入喉罩前,D组出现呼吸暂停14例,P组出现呼吸暂停25例,D组呼吸暂停发生率显著低于P组(46.67%vs. 83.33%,P<0.01)。D组成功置入喉罩15例,P组成功置入喉罩15例,其中至T4时点D组呼吸暂停2例,对照组10例,D组呼吸暂停发生率明显低于P组(13.33%vs. 66.67%,P<0.05)。

表2 两组置入喉罩前(T0～T2)后(T3～T4)的自主呼吸情况Tab 2 Respiratory parameters before (T0-T2) and after (T3-T4) LMA insertion in both groups

循环系统表现 两组血管活性药物应用情况见表3。D组出现2例HR<50 bpm,2例SBP<90 mmHg,均发生于T2时点(置入喉罩前),分别予以阿托品0.3 mg,麻黄碱6 mg单次处理后HR>50 bpm,SBP>90 mmHg。P组未出现HR<50 bpm的病例,而9例SBP<90 mmHg均出现于T2时点(置入喉罩前),予麻黄碱6 mg单次处理后SBP>90 mmHg。在所有病例中,两组应用阿托品的差异无统计学意义(P>0.05),而P组麻黄碱的使用率明显高于D组(P<0.05);但在成功置入LMA的病例中,两组应用血管活性药物的差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组血管活性药物的应用情况(所有病例/成功病例)Tab 3 Application of vasoactive agents in both groups (all cases/success cases)

两组各时点循环参数的比较见表4、5。基础时点T0两组循环参数的差异无统计学意义(P>0.05)。D组应用右美托咪定后T1～T4各时点HR均明显低于基础值,且显著低于P组(P<0.01)。两组在丙泊酚诱导前T1时点SBP的差异无统计学意义(P>0.05),在丙泊酚靶控诱导后T2和T4时点,P组SBP明显低于D组(P<0.01,P<0.05)。P组在T3和T4时点的HR和SBP均较T2时点明显升高(P<0.01),而D组无此改变。

表4 两组心率情况比较Tab 4 HR in both groups

T0,T1 and T2:All cases; T3 and T4:Success cases.(1)vs.T2,P<0.05.

表6 两组收缩压情况比较Tab 6 SBP in both groups

T0,T1 and T2:All cases; T3 and T4:Success cases.(1)vs.T2,P<0.05.

讨 论

右美托咪定通过激动脑干蓝斑核突触前α2肾上腺素能受体,抑制投射于上行网状激活系统的蓝斑神经元的放电活动以产生镇静效应[9]。本研究利用右美托咪定与丙泊酚协同镇静,起到减少丙泊酚用量的作用,从而减弱丙泊酚对循环抑制的影响,有利于麻醉诱导期间保持血压的稳定。此外,右美托咪定作用于脊髓后角突触前膜和中间神经元突触后膜的肾上腺素能受体,抑制P物质的释放,使疼痛信号向脑的传递受到抑制,产生镇痛效应[10]。本研究利用右美托咪定与阿片类药物协同镇痛,对抗喉罩置入时的伤害性刺激所产生的应激反应,得以在小剂量阿片类药物的条件下完成试验,以此降低阿片类药物抑制呼吸的不良反应。同时,得益于右美托咪定对呼吸几乎没有抑制作用这一特性[11-13],保留自主呼吸的成功率得到了显著提高,令喉罩全麻方式展现出独特的优势:保留自主呼吸,保障气道安全,便于呼吸管理。

本研究中P组T3、T4时点HR和SBP均较T2时点明显升高,而D组并无此改变;且两组成功置入喉罩的患者应用血管活性药物的差异无统计学意义,故考虑P组的HR和SBP升高主要由置入喉罩的应激反应所致。D组HR和SBP回升不明显提示右美托咪定对应激反应有抑制作用[4,10]。

但右美托咪定在临床应用时需重视其减慢心率的不良反应。在患者的选择上,注意避免应用于病窦综合征、房室传导阻滞等慢性心律失常患者。在麻醉管理期间密切监护心电,右美托咪定对于血流动力学的影响[14]首先取决于剂量和给药速度,快速给予负荷剂量(1 μg/kg,<10 min)可直接激活外周血管α2β受体,导致血管收缩,引起短暂的高血压合并反射性心动过缓,临床上可通过降低负荷剂量和延长给药时间(10～15 min)来减弱其心血管不良反应。之后则由于中枢性抗交感和迷走兴奋作用,可产生较为持续的中度低血压和心动过缓,在除外其他因素的情况下,可通过补液或予麻黄碱,阿托品等药物进行纠正,及时干预以预防严重心动过缓的发生,维护血流动力学的平稳。本试验采用右美托咪定0.5 μg/kg于10 min输注完毕,剂量较小且给药速度较慢,但仍然有2例出现HR<50 bpm,在及时应用阿托品0.3 mg后均得以迅速纠正,密切监护与适时干预保证了血流动力学稳定。

有研究表明右美托咪定引起的嗜睡作用可增加术后留观时间[15]。本试验在预试验阶段采用右美托咪定1 μg/kg,部分患者术后嗜睡困倦时间较长,患者满意度下降,故将右美托咪定剂量调整至0.5 μg/kg,患者术后无明显嗜睡,苏醒快速舒适,患者满意度高。

本研究根据Dixon序贯法[5]进行研究设计,Dixon序贯法在计算半数有效量的研究中有重要优势:能够充分利用数据信息,减少试验例数,快速得出结论,是研究药物EC50简便而高效的方法。Dixon序贯法的原理:(1)适用于快速发生反应的药物;(2)试验数据要求等比数列;(3)试验须得出6次以上阈值骑跨中位数。本试验中丙泊酚为快速发生反应的药物,其靶浓度设定为等比数列(等比比值1∶0.85),两组均获得7次阈值骑跨中位数,满足Dixon序贯法的条件。

各时点统计病例分为所有病例和成功病例,对置入LMA失败病例予以加深麻醉的干预措施以建立人工气道,其呼吸循环参数均受到干扰而不利于统计试验药物右美托咪定和丙泊酚对呼吸循环的影响,故T3、T4时点统计病例为首次置入LMA成功的病例,而T0、T1、T2时点则对所有有效病例进行统计检验。

本试验旨在为临床用药提供参考,右美托咪定可显著减少丙泊酚用量。但喉罩成功置入时丙泊酚EC50值受试验条件影响,患者的一般情况、阿片类药物的应用、右美托咪定的剂量及喉罩的类型均可对试验结果造成影响,本研究的对象是成年女性,芬太尼用量为0.5 μg/kg,右美托咪定用量为0.5 μg/kg,喉罩型号为LMA UniqueTM3～5号,临床用药在参考本研究结果的EC50值时须对试验条件加以比较分析。

综上所述,右美托咪定可减少喉罩置入时丙泊酚的用量。在小剂量阿片类药物(芬太尼0.5 μg/kg)诱导前给予右美托咪定0.5 μg/kg,可使成年女性成功置入LMA喉罩时丙泊酚效应室EC50从3.53 μg/mL降至2.70 μg/mL,下降幅度23.3%,显著减少了丙泊酚的用量,从而减轻麻醉诱导时丙泊酚的心血管抑制作用,且利用了右美托咪定呼吸抑制作用微弱的特性,有利于全麻应用喉罩后成功保留自主呼吸。

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Effects of dexmedetomidine on EC50of propofol for successful laryngeal mask insertion in women

WANG Mei-hua1,2, SUN Shen2, HAN Chao2, GE Sheng-jin1△

(1DepartmentofAnesthesiology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2DepartmentofAnesthesiology,ObstetricsandGynecologyHospital,FudanUniversity,Shanghai200011,China)

Objective To investigate the effects of dexmedetomidine on propofol dosage for successful laryngeal mask insertion.Methods Sixty patients aged 18-60 with BMI 18-25 kg/m2,ASA Ⅰ-Ⅱ and Mallampati Ⅰ-Ⅱ undergoing selective hysteroscopic examinations were selected,and were randomly divided into control group (group P) and experiment group (group D),with 30 patients in each group.At the beginning of the study,experimental drugs (dexmedetomidine 0.5 μg/kg in group D; normal saline in group P) were intravenously administrated at a constant velocity for 10 min by an infusion pump in each group.Five minutes later,0.5 μg/kg fentanyl was intravenously injected,and effect-site concentration target controlled infusion (TCI) of propofol was performed with the initial target effect-site concentration of 3 μg/mL in both groups.The status of laryngeal mask insertion was recorded,and according to the recorded status,the target propofol concentration of the following patient was determined by Dixon’s up-and-down method (ratio 1∶0.85),and then EC50of propofol was determined.The respiratory and circulatory parameters and adverse reaction at each stage (T0:before applying dexmedetomidine or saline; T1:5 min after applying dexmedetomidine or saline; T2:after TCI of propofol and before LMA insertion; T3:1 min after LMA insertion; T4:5 min after LMA insertion) were recorded and compared. Results Effect-site EC50values of propofol for successful laryngeal mask insertion were 3.53 μg/mL (95%CI:3.21-3.87 μg/mL) for group P and 2.70 μg/mL (95%CI:2.46-2.97 μg/mL) for group D (P<0.01).The baseline of SBP and HR in both groups had no significant difference (T0,P>0.05).After TCI of propofol,SBP in group P was significantly lower than that in group D (T2,P<0.01; T4,P<0.05); HR in group D was significantly lower than that in group P at every stage after dexmeditomidine was administered (T1-4,P<0.01).The incidence of apnea in group D was significantly lower than that in group P whether before laryngeal mask insertion (46.67%vs. 83.33%,P<0.01) or after laryngeal mask insertion (13.33%vs. 66.67%,P<0.05).Conclusions Dexmedetomidine can significantly reduce the EC50values of propofol for successful laryngeal mask insertion,and may be beneficial to preserve spontaneous breath in general anesthesia with laryngeal mask airway.

dexmedetomidine; laryngeal mask; propofol; target controlled infusion (TCI)

R 614

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.02.012

2014-08-18;编辑:段佳)

△Corresponding author E-mail:shengjinge@163.com