Von Hippel-Lindau综合征并发肾细胞癌的外科治疗方式(附9例报告)

李世超 黄庆波 巩会杰 高宇 张瑜 张旭 马鑫

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

论 著

Von Hippel-Lindau综合征并发肾细胞癌的外科治疗方式(附9例报告)

李世超1黄庆波1巩会杰1高宇1张瑜1张旭1马鑫1

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

目的：探讨Von Hippel-Lindau(VHL)综合征并发肾细胞癌的外科治疗方式及其效果。方法：回顾性分析2009年3月～2013年8月收治的9例VHL综合征并发肾细胞癌患者的家族遗传史、临床表现、肿瘤特点及外科处理方式。结果：患者年龄24～58岁，9例患者中4例有明显中枢神经系统肿瘤血管母细胞瘤的家族病史，无家族病史者常出现中枢神经系统血管母细胞瘤，除肾肿瘤外，常伴胰腺肿瘤或囊肿，肾上腺嗜铬细胞瘤等表现。肾肿瘤为双侧或多发性，均为肾透明细胞癌，分期及分级均较低。外科治疗方式多采用保留肾单位的肾部分切除术，手术方式可采用腹腔镜或开放手术。本组9例患者共行10次手术，平均手术时间为142.5 min，平均出血量为163.3 ml，平均术后住院时间为7.2 d。结论：VHL综合征是一种家族遗传性多系统肿瘤疾病，累及肾脏时常出现双侧或多发性肾透明细胞癌，中枢神经系统肿瘤血管母细胞瘤及肾细胞癌是该病的主要死因。外科手术是治疗肾肿瘤的首选方案，而腹腔镜保留肾单位手术是安全合理及有效的。

Von Hippel-Lindau综合征；肾肿瘤；遗传性疾病；外科治疗

Von Hippel-Lindau(VHL)综合征是由于VHL基因突变引起的家族遗传性疾病，常出现中枢神经系统血管母细胞瘤，其他常见的病变有肾细胞癌，肾上腺嗜铬细胞瘤，肾多发囊肿、胰腺多发囊肿、浆液性胰头囊腺瘤、嗜铬细胞瘤、肝多发囊肿、阴囊囊肿等[1,2]。其治疗方式包括观察等待治疗，外科治疗，能量切除法(如射频消融术)及全身靶向治疗[3]。本文主要回顾性分析我们2009年3月～2013年8月收治的9例VHL综合征并发肾细胞癌的外科治疗方式。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究纳入标准：有中枢系统或视网膜血管母细胞瘤家族史，有中枢系统或视网膜血管母细胞瘤的表现，有双侧肾细胞癌或单侧多发肾细胞癌，除此之外，其他的表现还包括肾多发囊肿、胰腺多发囊肿、浆液性胰头囊腺瘤、嗜铬细胞瘤、肝多发囊肿、阴囊囊肿等，分型上应该属于1型或2B型。本组9例，男6例，女3例，年龄24～58岁，平均36岁。患者的体质指数偏小，平均值为21.5，肿瘤均为肾透明细胞癌，肿瘤平均最大径为3.17 cm。肾细胞癌呈多发或双侧，Fuhrman分级为Ⅰ～Ⅱ级，临床分期较早，均为Ⅰ期，患者一般情况见表1。遗传病史及临床表现见表2，其中4例患者有明显的家族史。

1.2 手术方法及结果

由于VHL综合征属于遗传性疾病，肾肿瘤呈多发或双侧，故手术方式多选择保留肾单位手术，本组病例中仅1例采用根治性切除术，多发肿瘤尚可结合射频消融等治疗方式。手术方式首选腹腔镜手术，如病情复杂也可选择开放性手术，本组有2例行开放性肾肿瘤部分切除术。手术过程中可以处理其他的并发病变，如肾囊肿去顶减压或肾上腺嗜铬细胞瘤切除术。本组9例患者共行10次手术，平均手术时间142.5 min，平均出血163.3 ml，平均术后住院7.2 d(表3)。本组所有患者术后未出现严重并发症，肿瘤控制效果良好，证明处理方式是安全合理及有效的。

表1 患者一般情况

表2 患者家族病史及临床表现

2 讨论

VHL综合征是由于抑癌基因VHL突变导致其蛋白pVHL功能缺失引起多系统肿瘤的家族遗传性疾病，最典型的临床表现为出现视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤。根据Melmon[4]最早命名VHL综合征时制定的诊断标准为：①有中枢神经系统或视网膜血管母细胞瘤家族史者，临床表现有一种成血管细胞瘤或一种内脏肿瘤；②无以上家族史者，患有两种血管母细胞瘤或一种血管母细胞瘤及一种内脏肿瘤。如有条件还应该检测VHL基因是否存在突变。VHL综合征根据基因突变及临床表现分为2型，1型无嗜铬细胞瘤，2型有嗜铬细胞瘤，2型根据肾细胞癌的发病率又分为2A、2B及2C，其中2B型肾细胞癌发病率高。另外1B是一种含大片段VHL突变的类型的特殊类型，该型无肾细胞癌及嗜铬细胞瘤的表现。具体分型及临床表现[5～7]见表4。

本组患者中4例有明显的中枢神经系统血管母细胞瘤家族遗传病史，另外5例患者本人出现中枢神经系统血管母细胞瘤。最常见的恶性肿瘤为肾透明细胞癌，是最重要的致死原因之一。导致肾细胞癌的机制是由于VHL突变导致其蛋白pVHL功能缺失，导致缺氧诱导因子HIF的堆积，从而引起下游因子VEGF、PDGFβ、TGFα的过度表达，导致肿瘤血管生成及细胞增殖[8,9]。伴发肾细胞癌的VHL综合征属于1型或2B型。由于VHL综合征伴发肾细胞癌多数为双侧或者单侧多发的肿瘤，而且随着影像学发展及健康体检率的提高，多数肿瘤为早期发现，肿瘤体积较小。本组患者的分级为Ⅰ～Ⅱ级。针对该病的家族史及肾肿瘤的特点，外科治疗方式的选择除了考虑完整切除肿瘤以外，还应该考虑保留肾功能，尽量避免因双侧均行根治行切除后导致患者依赖于透析治疗。手术方式选择上存在特殊情况外，多采用保留肾单位的肾部分切除术。随着微创技术的发展，行腹腔镜下完成上述手术可以减少患者的创伤。本组患者中9例患者行10次手术，其中有8次手术为腹腔镜下行肾部分切除术。手术过程中可以同时处理并发的肾囊肿或肾上腺嗜铬细胞瘤，还可以结合射频消融等方法处理多发肿瘤。本组所有手术均顺利进行，无严重并发症，出血量少，术后恢复较快，是安全合理的外科处理方式。

表3 患者手术方式选择及结果分析

表4 VHL综合征分型及临床表现

[1]Lonser RR, Glenn GM, Walther M, et al. Von hippel-lindau disease. Lancet, 2003,361(9374):2059-2067.

[2]Nordstrom-O'Brien M, van der Luijt RB, van Rooijen E, et al. Genetic analysis of von hippel-lindau disease. Hum Mutat, 2010,31(5):521-537.

[3]徐啸,马潞林. VHL病中肾细胞癌的治疗现状. 肿瘤防治研究, 2011,38(2):234-237.

[4]Melmon KL, Rosen SW. Lindau's disease. review of the literature and study of a large kindred. Am J Med, 1964,36:595-617.

[5]McNeill A, Rattenberry E, Barber R, et al. Genotype-phenotype correlations in VHL exon deletions. Am J Med Genet A, 2009,149A(10):2147-2151.

[6]Zbar B, Kishida T, Chen F, et al. Germline mutations in the von hippel-lindau disease (vhl) gene in families from north america, europe, and japan. Hum Mutat, 1996,8(4):348-357.

[7]Latif F, Duh FM, Gnarra J, et al. Von hippel-lindau syndrome: Cloning and identification of the plasma membrane ca(++)-transporting atpase isoform 2 gene that resides in the von hippel-lindau gene region. Cancer Res, 1993,53(4):861-867.

[8]Kondo K, Klco J, Nakamura E, et al. Inhibition of hif is necessary for tumor suppression by the von hippel-lindau protein. Cancer Cell, 2002,1(3):237-246.

[9]赵欣,徐维锋,李汉忠. Von hippel-lindau病特点分析及外科处理.癌症进展,2012,10(4):419-424.

Surgical procedures for Von Hippel-Lindau syndrome accompanied with renal cell carcinoma (9 cases report)

LiShichao1HuangQingbo1GongHuijie1GaoYu1ZhangYu1ZhangXu1MaXin1

(1Department of Urology, Chinese People's Liberation Army General Hospital, Beijing 100853, China)

Ma Xin, urologist@foxmail.com

Objective: To explore the surgical procedures for Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome accompanied with renal cell carcinoma (RCC). Methods: From March 2009 to August 2013, 9 cases of VHL syndrome accompanied with RCC were subjected to treatments in PLA General Hospital. Family history, clinical manifestations, characteristics of RCC and surgical treatments were retrospectively studied. Results: Most of the patients were 20-40 year old, and 4 out of 9 cases had significant family history of central nervous system (CNS) hemangioblastoma. However, the rest had CNS hemangioblastoma without significant family history. Besides RCC, this kind of syndrome included pancreatic tumor or pancreatic cyst, adrenal pheochromocytoma, etc. All of RCC were bilateral or multi-focus clear cell RCC. The grade and stage of these RCC were low. Nephron sparing surgery was common surgical treatment for these groups, including laparoscopic and open approaches. Nine patients with RCC underwent 10 operations, with a mean operation time of 142.5 min, mean blood loss of 163.3 mL and mean hospital stay of 7.2 days. Conclusions: VHL syndrome accompanied with RCC is an inherited disease with multiple lesions. Surgical operation is the first choice for treatment of renal tumors, and laparoscopic nephron sparing operation is safe, reasonable and effective treatment for this kind of syndrome.

Von Hippel-Lindau syndrome; kidney neoplasms; inherited diseases; surgical treatment

马鑫，urologist@foxmail.com

2015-02-20

国家高技术研究发展计划(863计划)(SS2014AA020607)

R737.11

A

2095-5146(2015)02-071-04