综合防治措施对大剂量阿糖胞苷巩固治疗小儿白血病不良反应的预防作用

申 佳，杨 瀚

（河南科技大学第一附属医院新区医院，河南洛阳 471000）

综合防治措施对大剂量阿糖胞苷巩固治疗小儿白血病不良反应的预防作用

申 佳，杨 瀚

（河南科技大学第一附属医院新区医院，河南洛阳 471000）

目的 探讨综合防治措施在大剂量阿糖胞苷巩固治疗小儿白血病过程中对不良反应预防及治疗作用。方法

将2010年1月～2013年12月在河南科技大学第一附属医院新区医院接受以阿糖胞苷为主的综合用药治疗的30例小儿白血病患者分为2组，A组给予综合防治措施对治疗过程中的不良反应进行预防和治疗，B组给予常规的治疗措施。对比其不良反应发生情况，分析综合防治措施在不良反应预防及治疗中的作用。结果 A组15例患者共进行治疗50次，B组15例患者共进行治疗46次，在巩固治疗中出现的主要不良反应为药物热以及皮疹、神经系统毒性、消化系统毒副作用、骨髓抑制等，其中综合防治组神经系统毒性、消化系统毒副作用、药物热、皮疹及感染等不良反应的发生率均明显低于常规治疗组，差异有统计学意义；综合防治组骨髓抑制的发生率与常规治疗组无明显差异，但骨髓抑制分级明显低于常规治疗组，差异有统计学意义。结论 综合防治措施应用于大剂量阿糖胞苷巩固治疗小儿白血病能够有效降低治疗过程中皮疹、药物热、神经系统毒性、消化系统毒副作用、感染等不良反应的发生率，降低骨髓抑制的严重程度，保证患儿安全地完成综合治疗。

综合防治措施；阿糖胞苷；白血病；巩固治疗；不良反应；小儿

阿糖胞苷作为一种嘧啶类的抗代谢药物，是治疗儿童白血病的重要药物，其主要优势为在与其他抗嘧啶类药物联合应用时不会发生交叉耐药性［1］。目前在临床上为了提高白血病患者的缓解率和生存期限，最常使用的方法就是在对患者机体不产生不可逆的毒副作用的前提下，尽量提高抗肿瘤药物的使用剂量［2］。近些年的临床发现，通过增加阿糖胞苷的使用剂量，能够极大延长小儿白血病患者的生存率，但是随着阿糖胞苷剂量的不断增加，必然增加临床毒副作用［3］。为了有效预防和治疗大剂量阿糖胞苷应用于小儿白血病巩固治疗中的不良反应，探讨最佳的防治措施，我们在治疗中采用综合防治措施预防和治疗不良反应，取得良好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2010年1月～2013年12月在河南科技大学第一附属医院新区医院接受含阿糖胞苷为主的联合方案的30例小儿白血病患者，其中男性为14例，女性为16例，年龄最小为1岁4个月，最大为13岁5个月，平均年龄为（5.7±2.1）岁。白血病分型分别为急性白血病双表型2例，急性淋巴性白血病16例，急性髓系白血病12例。其中16例急性淋巴性白血病均为中危病例，急性髓系白血病中高危4例，中危6例，低危2例。将30例患者采用随机数字表法分组，A组给予综合防治措施预防和治疗在治疗过程中出现的不良反应，B组给予以阿糖胞苷为主的联合治疗方案。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情并签定知情同意书，两组患者在性别、年龄、白血病分型方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方案用维甲酸诱导治疗急性早幼粒细胞白血病，其他的急性髓系白血病以及急性白血病双表型采用DA进行诱导治疗，患者的病情稳定后再继续使用原来的治疗方案进行巩固治疗1个疗程后，选择大剂量的阿糖胞苷联合依托泊苷治疗，具体剂量如下：依托泊苷剂量按照100 mg/（m2·d）给予患者，静脉输液的时间设定为4 h左右，持续的时间为1～3 d；阿糖胞苷的剂量按照2 g/m2，静脉输液的时间设定为12 h左右，持续为1～3 d。对于急性淋巴性白血病的治疗方案为：阿糖胞苷的剂量按照2 g/m2，静脉输液的时间设定为12 h左右，持续1～2 d；口服6-巯嘌呤，剂量按照75 mg/m2；静脉滴定环磷酰胺，按照1 g/m2剂量给予，静脉滴定的时间设定为1 h，持续1 d。

1.3 综合防治措施在患者化疗的整个过程中，做好肛门、口腔以及皮肤处相应的消毒以及清洁护理，另外在化疗过程中做好“补液”以及“碱化”处理，其中的补液量按照2 500～3 000 m L/m2，而碳酸氢钠则按照5 m L/kg的标准补充。口服蒽丹西酮预防消化道的不良反应，口服剂量为4 mg，间隔12 h；口服垂盆草冲剂保护肝脏；对于处于骨髓抑制期的患者，则要常规口服肠道抗生素进行预防治疗；对于治疗过程中出现明显肠道出血，同时实验室检查血小板低于20 ×109/L的患者必要时采取输注单采血小板；对于治疗中出现感染的患者，及早运用抗生素进行预防性治疗；对于白细胞低于1.0×109/L的患者，根据实际情况，必要时使用粒细胞集落刺激因子；所有化疗患者每2 d进行1次血常规检查，并在化疗结束后检查患者的肝肾功能，同时检查心电图。

1.4 常见的毒副反应的WHO分级标准骨髓抑制以及胃肠道的不良反应按照WHO的分级标准，具体分级标准见表1和表2。

表1 骨髓抑制的WHO分级标准Tab.1 WHO grading standards for myelosuppression

1.5 统计学方法数据分析采用SPSS 17.0统计学软件，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，例数＜5的采用精确概率法进行检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者心脏和肺部毒性症状发生情况A组、B组出现心脏和肺部毒性症状分别为1例次（2.0%）、2例次（4.3%），差异无统计学意义（表3）。

2.2 2组患者肝脏和肾脏的损害情况A组、B组出现肝脏毒性及肾脏毒性症状分别为2例次（4.0%）、3例次（6.5%），差异无统计学意义（表3）。

2.3 2组患者神经系统毒性症状发生情况A组、B组出现神经系统毒性症状分别为8例次（16%）、15例次（32.6%），差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.4 2组患者药物热以及皮疹发生情况A组、B组出现皮疹分别为7例次（14.0%）、16例次（34.8%），出现药物热分别为11例次（22.0%）、19例次（41.3%），两组差异均有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表2 消化系统不良反应的WHO分级Tab.2 WHO classification of adverse reactions in the digestive system

表3 两组患者心肺、肝肾毒性，皮疹、药物热不良反应的比较Tab.3 Comparison of adverse reactions of the lung，liver and kidney，skin rashes，drug fever between patients in Groups A and B［n（%）］

2.5 2组患者消化系统的毒副反应两组比较，出现恶心、呕吐、腹泻、口腔炎差异均有统计学意义（P＜0.05，表4）。

2.6 2组患者骨髓抑制发生情况A组、B组出现骨髓抑制分别为48例次（96.0%）、46例次（100.0%），差异无统计学意义，但在骨髓抑制程度级别分布方面，A组级别明显低于B组，差异有统计学意义；A组、B组并发感染分别为8例次（16.0%）、15例次（32.6%），差异有统计学意义（表5）。

表4 两组患者消化系统不良反应的比较Tab.4 Comparison of digestive adverse reactions between patients in Groups A and B［n（%）］

表5 两组患者骨髓抑制情况的比较Tab.5 Comparison of myelosuppression between patients in Groups A and B［n（%）］

3 讨 论

大剂量阿糖胞苷用于小儿白血病患者的巩固治疗，效果良好，但同时也会产生心肺毒性、肝肾毒性、神经系统毒性、皮疹、药物热、消化系统毒副作用、骨髓抑制等不良反应。对于小儿白血病患者而言，若使用常规治疗剂量的阿糖胞苷，其出现神经系统毒性的可能性较低；但是，近些年临床往往使用大剂量阿糖胞苷，在显著提高患者长期生存率的同时，也增大了发生毒副作用的比例［4-6］。阿糖胞苷可通过人体血脑屏障，大剂量使用时，其血液浓度由0.5μmol/L提升到100μmol/L，有研究显示脑脊液中的阿糖胞苷浓度大约为血液中的40%左右［7-8］。阿糖胞苷大部分是通过肝脏代谢，大约只有十分之一由肾脏排出，因此大剂量阿糖胞苷会损害患者的肝肾功能。阿糖胞苷对S期的细胞有极大的杀伤作用，从而使骨髓抑制，并对胃肠道黏膜有损害［9-11］。

为了减少大剂量阿糖胞苷在小儿白血病患者巩固治疗中的不良反应，我们针对阿糖胞苷的各种不良反应，采取综合防治及治疗措施，结果显示综合防治组患者在皮疹、药物热、神经系统毒性、消化系统毒副作用、合并感染等方面发生率明显低于常规治疗组，差异有统计学意义。综合防治组在骨髓抑制发生率方面与常规治疗组无明显差异，但综合防治组的骨髓抑制严重程度明显低于常规治疗组，差异有统计学意义；而且综合防治组各项不良反应发生率均低于既往报道［12-14］。

综上，综合防治措施应用于小儿白血病大剂量阿糖胞苷巩固治疗中，能够有效降低治疗过程中皮疹、药物热、神经系统毒性、消化系统毒副作用、感染等不良反应的发生率，降低骨髓抑制的严重程度，保证患儿安全地完成综合治疗。

［1］施路宁，高志勋，沈阳.阿糖胞苷治疗白血病的不良反应及防治［J］.中国医学工程，2011，19（7）：170-172.

［2］陈雨，徐之良.刺五加对阿糖胞苷损伤的骨髓间充质干细胞的保护作用［J］.中国小儿血液与肿瘤杂志，2010，15（2）：73-75.

［3］毛建平，赵利东，贾韬，等.含大剂量阿糖胞苷方案治疗急性髓系白血病疗效观察［J］.中国现代医学杂志，2013，23（2）：87-91.

［4］中华医学会血液学分会.成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2011年版）［J］.中华血液学杂志，2011，32（11）：804-807.

［5］刘爱国，胡群，陶红芳，等.儿童白血病细胞DNA含量及细胞周期的临床分析［J］.中国妇幼保健，2008，23（7）：960-962.

［6］MURRAY CD，MARTIN NM，PATTERSON M，et al.Primary clinical study of FA regimen as consolidation therapy for patients with acute myeloid leukemia［J］.Journal of Tongji University（Medical Science），2011，32（1）：56-60.

［7］栗军香，张瑞英，呼金田，等.HSP70在小儿急性淋巴细胞白血病细胞中的表达［J］.中国妇幼保健，2007，22（25）：3586-3588.

［8］孙国华.大剂量阿糖胞苷治疗急性髓性细胞白血病25例疗效及不良反应观察［J］.中国社区医师医学专业，2012，14（19）：351-352.

［9］周妮娜，赵惠君，谢晓恬，等.阿糖胞苷作用下白血病细胞膜人核苷转运体1基因表达变化研究［J］.中国小儿血液与肿瘤杂志，2012，17（2）：57-61.

［10］周妮娜，谢晓恬.脂质体阿糖胞苷治疗儿童中枢神经系统白血病的研究进展［J］.中国小儿血液与肿瘤杂志，2010，15（4）：180-191.

［11］BISHOP TF，MATTHEWS JP，YOUNG GA，et al.Current situation of high-dose cytarabine in treatment of children with acute myeloid leukemia［J］.China Medical Herald，2011，8（22）：8-9.

［12］杨蓉，谢晓恬，蒋莎义，等.阿糖胞苷代谢关键酶活性与大剂量阿糖胞苷治疗时药物血浓度关系研究［J］.中国肿瘤临床，2010，37（13）：742-748.

［13］李威，谢晓恬，蒋莎义，等.阿糖胞苷代谢关键酶基因在儿童恶性血液肿瘤中的表达［J］.中国小儿血液与肿瘤杂志，2010，15（5）：208-210，234.

［14］储金华，谢志伟.大剂量阿糖胞苷治疗儿童白血病不良反应［J］.安徽医学，2011，32（1）：38-40.

（编辑 国 荣）

Comprehensive prevention and control measures for the treatment of large dose of acarbose consolidate children leukaemia prevention of adverse reactions

SHEN Jia，YANG Han
（New area hospital，the Eirst Affiliated Hospital，Henan University of Science&Technology，Luoyang 471000，China）

Objective To explore integrated preventive and control measures for adverse reactions in the process of high-dose cytarabine consolidation treatment of leukemia in children.Methods We divided 30 patients who

integrated cytarabine treatment for pediatric leukemia in our hospital between January 2010 and December 2013 into Group A and Group B.Group A received integrated preventive measures for preventing and treating adverse reactions during the treatment while Group B received conventional treatment measures.We compared the incidences of adverse reactions between patients in the two groups and analyzed the effect of the integrated preventive and control measures in preventing and treating adverse effects.Results In Group A 15 patients were treated for 50 times，while 15 patients in Group B were treated for 46 times；the main adverse reactions that occurred in the consolidation therapy included myelosuppression，nervous system toxicity，digestive side effects，drug fever and skin rashes.The incidences of nervous system toxicity，digestive side effects，drug fever，rashes，infections and other adverse reactions were significantly lower in the integrated therapy group than in the conventional treatment group；however，the two groups did not differ significantly in the incidence of myelosuppression，but the classification of myelosuppression was significantly lower in the integrated treatment group.Conclusion Integrated preventive and control measures used in high-dose cytarabine consolidation therapy for children with leukemia can effectively reduce the incidence of such adverse reactions as skin rashes，drug fever，nervous system toxicity and digestive side effects and infections，and decrease the severity of myelosuppression to ensure children'safe completion of the integrated treatment.

integrated preventive and control measure；cytarabine；leukemia；consolidation therapy；adverse reaction；children

R557

A

10.7652/jdyxb201505029

2014-08-27

2014-12-29

申佳.E-mail：sj_forever_29@163.com

优先出版：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20150717.0917.004.html（2015-07-17）