血降钙素原在糖尿病酮症酸中毒发热鉴别诊断中的价值

柯文志，沈小燕

（1.厦门市第三医院重症医学科，福建361100；2.厦门市第二医院内分泌科，福建361021）

血降钙素原在糖尿病酮症酸中毒发热鉴别诊断中的价值

柯文志1，沈小燕2

（1.厦门市第三医院重症医学科，福建361100；2.厦门市第二医院内分泌科，福建361021）

目的探讨血降钙素原（PCT）在糖尿病酮症酸中毒（DKA）发热鉴别诊断中的价值。方法回顾性分析厦门市第三医院2009年9月至2014年5月收治的158例DKA伴发热住院患者的临床资料，根据患者的临床症状及体征、病原学和影像学资料，将其分为细菌感染发热组（118例）和其他原因发热组（40例）。并选取同期未伴发热及感染的42例DKA患者作为对照组。分析三组患者的外周血白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、血PCT水平，以外周血WBC＞10×109L-1、CRP≥10 mg/L和血PCT≥0.5 ng/mL为诊断感染的阳性阈值，根据最终临床感染诊断比较WBC、CRP和PCT在预测细菌感染发热中的价值。结果细菌感染发热组患者血PCT、CRP及WBC水平明显高于其他原因发热组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其他原因发热组患者血PCT、CRP水平与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而其他原因发热组WBC水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。细菌感染发热组患者血PCT、CRP及WBC阳性率均高于其他原因发热组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。3个指标的灵敏度和阴性预测值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），PCT的特异度及阳性预测值明显高于其他2个指标，差异均有统计学意义（P＜0.01），且其阴性似然比大于10。PCT的 受试者特征工作曲线下面积最大（0.959），优于 WBC（0.747）和 CRP（0.925），差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论在DKA发热的鉴别诊断中，PCT比CRP、WBC更特异，为诊断或排除感染较好的指标，更具有临床实用价值。

降钙素； C反应蛋白质； 糖尿病酮症酸中毒； 发热； 血清降钙素原； 鉴别诊断

近年来，随着人们生活水平的提高，糖尿病发病率逐年增高，糖尿病酮症酸中毒（DKA）作为糖尿病的严重急性并发症之一并不少见，最近报道DKA的病死率达2.5%～9.0%。感染是导致DKA的最常见诱因，占20%～40%。及早有针对性地使用有效的抗菌药物并采取相关措施，有助于降低病死率，改善其预后。由于DKA可能存在脱水热、药物、肿瘤及血液病等非感染性发热，与真正细菌感染导致的全身发热难以鉴别，然而其鉴别又关系到疾病病情轻重的判别及治疗方案的制订并直接影响疾病的预后等。临床上早期诊断感染发生的常见指标有体温、白细胞（WBC）、中性粒细胞数、C反应蛋白（CRP）等，但这些指标对感染的诊断，特别是早期诊断的准确性较欠缺。血降钙素原（PCT）是一种能特异性区分细菌感染和其他原因导致的炎性反应的重要标志物[1]，可以较准确地鉴别全身性细菌感染和非细菌感染。本文拟通过对DKA发热患者的血WBC、CRP、PCT等测定，探讨PCT在DKA发热的鉴别诊断中的价值。

1 资料与方法

1．1 资料

1.1.1 一般资料 回顾性分析厦门市第三医院2009年9月至2014年5月收治的158例DKA发热患者的临床资料，根据入院后临床表现、影像学、病原学检查等明确发热原因，将其分为细菌感染发热组118例，其他原因发热组40例。另选取同期住院未伴发热及感染的DKA患者42例作为对照组。三组患者在性别、年龄、血压、体质量指数、糖化血红蛋白、糖尿病病程等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。细菌感染发热组患者体温与其他原因发热组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而两组患者体温均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 三组患者一般资料比较

1.1.2 诊断标准 所有患者均符合1999年WHO有关糖尿病诊断标准，根据病史、糖尿病自身抗体、C肽释放试验等进一步确诊为2型糖尿病；且所有患者均行血气分析及血酮体、尿酮体、血糖等明确DKA的诊断。

1.1.3 排除标准 具有以下1项条件者均排除：（1）入院前1周有烧伤史、手术创伤史；（2）小细胞肺癌和甲状腺C细胞癌；（3）莫罗单抗-CD3注射剂（OKT-3）抗体治疗期间；（4）合并多器官功能衰竭；（5）需要机械通气；（6）无法收集患者的临床资料。

1.2 方法

1.2.1 测量方法 采集受试者入院后第2天静脉血3 mL。采用酶联荧光分析技术测定三组患者PCT水平，最小测量值为0.05 ng/mL，最大测量值为200 ng/mL。采用免疫比浊法测定CRP，线性范围 0～420 mg/L。采用SYSMEX-2100全自动血细胞分析仪检测WBC，参考值4×109～10×109L-1。

1.2.2 观察指标 比较三组患者的血PCT、CRP、WBC水平。比较细菌感染发热组与其他原因发热组血PCT、CRP及WBC阳性率。比较PCT与CRP、WBC预测感染发生的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值等指标。同时绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC）。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，计量资料呈正态分布，方差齐，多组间的参数比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），如方差不齐，采用秩和检验，若有显著性差异，再进行两两比较；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者PCT、CRP、WBC水平比较 三组患者PCT、CRP、WBC水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。细菌感染发热组患者PCT、CRP水平均明显高于其他原因发热组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其他原因发热组患者PCT、CRP水平与对照组比较，差异均无统计学意义 （P＞0.05）。细菌感染发热组患者WBC水平高于其他原因发热组及对照组，而其他原因发热组患者WBC高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组患者PCT、CRP、WBC水平比较（±s）

表2 三组患者PCT、CRP、WBC水平比较（±s）

注：与细菌感染发热组比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05。

指标细菌感染发热组（n=118）其他原因发热组（n=40）对照组（n=42）ZP WBC（×109L-1）CRP（mg/L）PCT（ng/mL）＜0.01＜0.01＜0.01 13.00±2.52 51.52±21.20 21.97±26.69 10.27±3.29ab8.55±3.35a0.18±0.21a104.467 120.785 118.865 8.14±1.65a5.64±1.11a0.13±0.12a

2.2 细菌感染发热组与其他原因发热组患者PCT、CRP、WBC阳性率比较 细菌感染发热组PCT、CRP、WBC阳性率均高于其他原因发热组，差异有统计学意义（χ2=104.224、93.655、57.879，P＜0.01）。见表3。

表3 细菌感染发热组与其他原因发热组患者PCT、CRP、WBC阳性率比较[n（%）]

2.3 不同炎症指标判断感染效率比较 3个指标的灵敏度、阴性预测值和阳性似然比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），PCT的特异度、阳性预测值、阴性似然比明显高于其他2个指标，差异均有统计学意义（P＜0.01），且其阴性似然比大于10，为诊断或排除感染的较好指标。见表4。

表4 不同炎症指标判断感染效率比较

2.4 不同炎症指标ROC曲线 为便于直接观察比较，将3个检测指标对细菌感染的诊断试验评价功效图绘制于同一个复合ROC曲线图中，见图1。WBC、CRP、PCT的 AUC分别为0.747、0.925、0.959，PCT的 AUC优于WBC和CRP，差异均有统计学意义（P＜0.05）。根据图中各指标AUC大小比较可知，3种炎症指标诊断DKA细菌感染性能由高至低依次为PCT、CRP、WBC。

图1 不同炎症指标ROC曲线

3 讨 论

DKA是糖尿病常见的急性并发症，而感染是DKA最常见的诱因，泌尿系统感染和肺部感染最为常见，但感染又是DKA常见的并发症。DKA患者体内细胞免疫及体液免疫功能减退、酮体使乳酸的抑菌能力减弱[2]等原因使得机体抗感染抵抗力下降而易并发感染。如何及早诊断细菌感染并进行相应抗感染治疗可能直接关系到临床疗效。而DKA患者由于渗透性利尿，大量酮体从肾、肺排出带走大量水分，恶心、呕吐致体液丢失且常合并严重失水，患者WBC水平升高，即使未合并感染，也可达10×109L-1，甚至更高，部分未合并感染者出现脱水热，经补液等治疗后体温降到正常，少部分患者由于周围循环障碍等原因即使有感染也无发热，甚至有些重症感染者出现低体温，故此时不能以有无发热或血常规改变来判断有无感染。发热原因既可能是由于细菌等病原微生物所致，也可能是脱水、肿瘤、结缔组织疾病、自身免疫性疾病等引起。因此，DKA发热患者是否出现细菌感染更加难以判断，若缺乏客观的早期诊断感染且准确性高的指标可能导致无法及时使用有效的抗菌药物或可能出现滥用抗菌药物情况。前者可能导致感染加重升高DKA病死率，后者给予细菌强大的选择压力、加速耐药细菌的产生。因此，能否及时作出细菌感染的正确判断对于患者的预后尤为重要。

目前临床上常使用WBC和CRP作为判断感染的指标。但二者均缺乏很好的灵敏度和特异度，并不能及时、准确地判断细菌感染[3]。PCT是降钙素无激素活性的前肽物质，是一种特异、敏感的炎症标志[4-5]。其由很多器官的不同类型细胞在受到促炎性反应刺激后分泌，特别是受到由细菌引起的刺激[6]。已经证明细菌感染患者PCT水平升高较早且升高梯度显著，且血PCT水平与细菌感染的严重程度呈正相关。而病毒感染、变态反应、自身免疫疾病等不会引起PCT水平显著升高[7]。

本研究中，细菌感染发热组患者PCT、CRP及WBC阳性率均高于其他原因发热组，说明3个指标在鉴别发热原因上均具有一定价值。比较三组患者的上述炎症指标发现，细菌感染发热组患者PCT水平明显高于其他原因发热组，而其他原因发热组患者PCT水平与对照组相当，说明PCT预测DKA患者细菌感染发热具有一定作用。PCT水平在严重细菌感染时升高，但自身免疫、过敏和病毒感染、应激时不会升高，细菌内毒素在诱导过程中担任了至关重要的作用。而本研究也同时发现，其他原因发热组患者WBC水平明显高于对照组，反映了WBC判断DKA患者并发细菌感染的局限性，可能与当时脱水、发热应激、非细菌感染性炎症等有关。近年来，国内外文献报道PCT在鉴别感染的效力上较 WBC、CRP等传统指标更高。国外一项研究评估了在存在发热但无明显感染源的患儿中，PCT检测严重细菌感染的能力优于WBC和CRP[8]。Kim等[9]发现，在鉴别活动期自身免疫疾病患者与细菌感染时，PCT的灵敏度与特异度较CRP高。Nargis等[10]发现，PCT对脓毒血症的诊断及严重程度的鉴别价值均优于CRP。

本研究结果显示，PCT的特异度及阳性预测值均明显高于WBC及CRP这2个传统的炎症指标，差异均有统计学意义（P＜0.01）。PCT阳性预测值达99.07%，主要原因由于PCT在体内稳定性很好，在健康人血液中，PCT＜0.05 ng/mL，几乎不能被检测出，在系统性细菌感染和脓毒症等情况下，PCT选择性明显升高。因此，今后对于DKA发热患者，若血中PCT水平高于正常值可以成为临床使用抗菌药物的有力依据，极大减少了抗菌药物滥用的风险，本研究也发现，部分其他原因发热组患者血中PCT水平轻度升高，其原因尚有待于进一步研究阐明。本研究还发现，PCT的阴性似然比大于10，可作为诊断或排除感染的较好指标。3个指标的灵敏度和阴性预测值比较，差异均无统计学意义（P>0.05），而Huang等[11]研究显示，PCT对于细菌脓毒血症的诊断，无论是灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值均高于CRP。分析原因可能与本研究未进一步将细菌感染发热组分为全身感染组及局部感染组有关，PCT可能对DKA的感染严重程度的敏感度高于其他炎症指标，但需要进一步研究证实。

本研究经过ROC曲线分析同样也印证了这一点，3个指标用于诊断感染均具有诊断价值，其中PCT的AUC最大，WBC的AUC最小，说明PCT诊断感染价值最高。有多项研究发现，PCT水平与细菌种类及预后有关，Charles等[12]及 Sanaie等[13]发现，革兰阴性杆菌菌血症PCT升高幅度显著高于阳性球菌和念珠菌，可能与革兰阴性杆菌感染时内毒素与炎症介质的释放有关。Pupelis等[14]等分析外科重症室中局限性腹膜炎及弥漫性腹膜炎的患者发现，高PCT水平与脓毒性休克及高病死率有关。

本研究尚存在不足之处：（1）本研究为回顾性研究，三组可能有其他潜在未控制的混杂因素；（2）本研究未进一步分析PCT与病原体的关系，因此，无法通过PCT水平预测病原体种类以更有针对性地进行抗感染治疗；（3）本研究未体现疗效与PCT的关系，无法体现PCT与预后的关系。因此，若扩大样本量并进行前瞻性观察研究分析病原体及预后等将为PCT在DKA发热鉴别诊断中的价值提供更为充实而有力的证据。

总之，本研究结果证实，在DKA发热的鉴别诊断中，PCT较CRP、WBC更特异，更具有临床实用价值。

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Value of serum procalcitonin for fever differentiation diagnosis in patients with diabetic ketoacidosis

Ke Wenzhi1，Shen Xiaoyan2
（1.Department of Intensive Care Medicine，Xiamen Municipal Third hospital，Xiamen，Fujian 361100，China；2.Department of Endocrinology，Xiamen Municipal Second Hospital，Xiamen，Fujian 361021，China）

ObjectiveTo evaluate the value of serum procalcitonin（PCT）for the fever differentiation diagnosis in the patients with diabetic ketoacidosis（DKA）.MethodsThe clinical data in 158 inpatients with DKA complicating fever in the Xiamen Municipal Third Hospital from September 2009 to May 2014 were analyzed retrospectively.These inpatients were divided into the bacterial infection fever group（118 cases）and the other reasons fever group（40 cases）accorded to the clinical symptoms，signs，pathogenic and imaging data.Contemporaneous 42 DKA inpatients without fever and infection were selected as the control group.The peripheral blood white blood cell（WBC）count，C reactive protein（CRP）and serum procalcitonin（PCT）levels were analyzed in 3 groups.With peripheral blood WBC≥10×109/L，CRP≥10 mg/L and serum PCT≥0.5 ng/mL as the positive threshold values for diagnosing infection，the values of WBC，CRP and PCT for predicting bacterial infectious fever were compared according to the finally clinical infection diagnosis.ResultsBlood PCT，CRP and WBC count levels in the bacterial infection fever group were significantly higher than those in the other reasons fever group and the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the PCT and CRP levels had no statistical difference between the other reasons fever group and the control group（P＞0.05），but the WBC count in the other reasons fever group was significantly higher than that in the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The positive rate of blood PCT and CRP，and WBC in the fever infection group was higher than that in the other reasons fever group，the differences were statistically significant（P＜0.01）.The sensitivity and negative predictive value had no statistical difference among 3 indicators（P＞0.05）.The specificity and positive predictive value of PCT were significantly higher than those in the other two indicators，the differences were statistically significant（P＜0.01），moreover its negative likelihood ratio was more than 10.The area under ROC curve of PCT was maximal（0.959），which was superior to WBC（0.747）and CRP（0.925），the differences were statistically significant（P＜0.05）.ConclusionPCT is more specific than WBC and CRP in the differentiation diagnosis of DKA fever and is a better indicator with more clinical practical value for diagnosing and excluding infection.

Calcitonin； C-reactive protein； Diabetic ketoacidosis； Fever； Serum level of calcitonin； Antidiastole

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.005

A

1009-5519（2015）19-2902-04

2015-05-06）

关于论文“讨论”的基本要求

本刊编辑部

柯文志（1980-），男，福建厦门人，硕士研究生，主治医师，主要从事重症医学的研究；E-mail：34647147@qq.com。

沈小燕（E-mail：57963317@qq.com）。

现就有关论文中讨论的基本要求介绍如下：（1）讨论应围绕论文的主题及中心内容，阐明本论文研究的原理和概念；（2）分析结果中各种数据或现象的理论根据；（3）对结果的理论或实践意义进行科学评价，但应与主题和结果紧密联系；（4）客观、恰当地评价研究成果的应用价值，指出结果的可能误差；（5）指出存在的问题，提出新的研究方向或展望，给读者以启迪；（6）用语应精炼，避免对前文内容、方法与结果的过多重复；（7）应重点突出，主次分明。