恶性肿瘤患者化疗后致肝损害与乙型肝炎病毒阳性的关联性探讨

孟伟等

[摘要] 目的 探讨恶性肿瘤患者乙型肝炎病毒（HBV）标志物阳性与化疗后致肝损害的关联性。 方法 2008年1月～2014年1月收治的887例恶性肿瘤患者均接受化疗，其中HBV阳性274例（阳性组），HBV阴性613例（阴性组），对比分析两组经化疗后的肝功能情况。 结果 阳性组经化疗后肝功能异常发生率为24.1%（66/274），阴性组为11.3%（69/613），两组比较差异有统计学意义（P<0.01）。在HBV-DNA阳性患者中经化疗后出现Ⅲ～Ⅳ度肝损害的发生率为11.2%（13/116），而阴性组仅为0.65%（4/613）。在不同的化疗方案中，两组经TP方案（紫杉醇、顺铂）、CAF方案（环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶）、CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）化疗后的肝功能异常发生率比较差异有统计学意义（P<0.05）。以TP方案导致肝功能异常的发生率为最高，阳性组发生率为36.0%（18/50），阴性组发生率为15.8%（19/120）。 结论 恶性肿瘤患者HBV阳性时，尤其当HBV-DNA阳性时，经化疗后（TP方案为首）更容易导致肝损害。

[关键词] 恶性肿瘤；化疗；乙型肝炎病毒；肝损害

[中图分类号] R730.53；R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）13-0091-03

[Abstract] Objective To evaluate the relationship between the hepatic toxicity induced by chemotherapy in patients with malignant tumor who test positive for HBV markers. Methods From January 2008 to January 2014， 887 cancer patients were treated by chemotherapy. Among 274 cases of patients were HBV positive （positive group）， 613 patients were HBV negative （negative group）， the liver function after chemotherapy were compared. Results Positive group patients receiving chemotherapy had higher rate of hepatic toxicity than those in negative group（24.1% vs. 11.3%，P<0.01），the incidence rate of 3-4 grade hepatic toxicity in positive group patients was 11.2%（13/116），more than that in negative group 0.65%（4/613）. In the different treatment， there were statistically significant in two groups by TP regimen （paclitaxel+cisplatin）， CAF（cyclophosphamide+adriamycin+5-Fluorouracil）， CHOP （cyclophosphamide+ doxorubicin + oncovin + prednisone） liver function after chemotherapy （P<0.05）. In the TP scheme leaded to the incidence of abnormal liver function was the highest， the incidence rate in positive group was 36%（18/50），the incidence rate in negative group was 15.8%（19/120）. Conclusion HBV infection is associated with higher risk of hepatic toxicity in patients with malignant tumor during chemotherapy（led by TP scheme）.

[Key words] Malignant tumor；Chemotherapy；HBV；Hepatic toxicity

我国是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发区，同时部分HBV的感染者可合并发生恶性肿瘤[1]。化疗仍是目前临床上治疗恶性肿瘤的主要方法，有文献报道部分化疗药物能使HBV再度激活，可导致患者发生一定程度的肝损害，进而影响化疗的临床疗效及预后[2]。本研究回顾性分析了我院收治的887例恶性肿瘤患者经化疗后的肝功能情况，探讨恶性肿瘤患者HBV阳性与经化疗后导致肝损害的关联性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年1月～2014年1月我院收治的887例恶性肿瘤患者，均住院接受化疗，其中男524例，女363例，年龄17～73岁，平均（46.1±8.6）岁。入选标准：在进行化疗前肝肾功能均在正常范围；经腹部B超及CT检查均证实无肝实质性病变及肝转移癌。其中肺癌334例，乳腺癌186例，恶性淋巴瘤169例，卵巢癌108例，胃肠道恶性肿瘤90例。根据HBV标志物的检查结果，HBV阳性274例（阳性组），HBV阴性613例（阴性组）。化疗方案主要为TP[紫杉醇135 mg/m2、顺铂（80～100）mg/m2]、NP[长春瑞宾30 mg/m2、顺铂（80～100）mg/m2]、FOLFOX[奥沙利铂130 mg/m2、亚叶酸钙200 mg/m2、氟尿嘧啶500 mg/m2]、CAF[环磷酰胺（500～750）mg/m2、阿霉素50 mg/m2、氟尿嘧啶500 mg/m2]、TA[紫杉醇135 mg/m2、阿霉素50 mg/m2]、TC[紫杉醇135 mg/m2、环磷酰胺（500～750）mg/m2]、CHOP[环磷酰胺（500～750）mg/m2、阿霉素50 mg/m2、长春新碱1.4 mg/m2、泼尼松100 mg/d]。

1.2 方法

化疗前所有患者测定血清HBV各标志物（采用放射免疫法），主要包括5项：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗体（HBeAb）、乙型肝炎核心抗体（HBcAb），所有指标均阴性或只有HBsAb阳性则为阴性组，其他情况均为阳性组。如患者的HBV标志物阳性则需检测HBV-DNA（采用聚合酶链反应法）。在化疗2周后检测肝功能：主要包括5项：天冬氨酸氨基转移酶[AST，正常值（8～40）U/L]、丙氨酸氨基转移酶[ALT，正常值（5～40）U/L]、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT，正常值<50 U）、碱性磷酸酶（ALP，正常值40～110 U）、总胆红素[TBIL，正常值（1.71～17.1）μmol/L]。肝损害分度按Child-Pugh分级标准。

1.3统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗后肝功能异常情况

经化疗后阳性组中肝功能异常发生率为24.1%（66/274），其中肝损害Ⅰ度32例，Ⅱ度21例，Ⅲ度9例，Ⅳ度4例；阴性组肝功能异常发生率为11.3%（69/613），其中肝损害Ⅰ度40例，Ⅱ度25例，Ⅲ度3例，Ⅳ度1例，两组差异有统计学意义（P<0.01）。

2.2 阳性组化疗后肝功能异常的分布情况

阳性组中HBV-DNA阳性率为42.3%（116/274），主要分布在大三阳及小三阳的患者群中，两者的HBV-DNA阳性率分别为75.4%（46/61）及47.8%（43/90），而肝功能异常发生率分别为32.8%（20/61）及27.8%（25/90）。HBV-DNA阳性患者经化疗后出现Ⅲ～Ⅳ度肝损害的发生率为11.2%（13/116），但在阴性组中Ⅲ～Ⅳ度肝损害的发生率仅为0.65%（4/613）。见表1。

2.3不同化疗方案导致肝功能异常的情况

在各种化疗方案中，两组间TP方案、CAF方案及CHOP方案导致肝功能异常的发生率比较差异均有统计学意义（P<0.05），其他方案中两组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。其中两组中TP方案所导致的肝功能异常发生率均为最高，阳性组达36.0%（18/50），阴性组达15.8%（19/120）。见表2。

3讨论

肝脏作为一个代谢器官是大多数药物完成体内代谢的重要场所，而抗肿瘤药物也绝大多数都经其代谢，如紫杉醇、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶等[3]。不同的抗肿瘤药物对恶性肿瘤患者本身也会产生不同程度的毒性作用，在患者的HBV标志物阳性时，可能会导致较严重的不良反应，进而能影响患者的化疗疗效及预后，因此临床上观察恶性肿瘤HBV阳性患者经化疗后导致的肝损害情况有重要意义。本研究两组患者中大多数表现为无症状肝损害，主要为肝功能的指标存在异常，Ⅲ～Ⅳ度的肝损害两组中仅出现了17例，占总数的1.92%，表现为纳差、乏力及黄疸，给予对症、保肝治疗1～2周后，临床症状缓解，可见经化疗后所导致的肝损害多为隐匿性且损害程度均较轻。本研究结果提示，阳性组中肝损害的发生率要比阴性组更为明显，阳性组及阴性组肝功能异常的发生率分别为24.1%与11.3%，差异有统计学意义（P<0.01）；且阳性组发生的肝功能异常主要出现分布在大三阳及小三阳的患者群中，分别占32.8%与27.8%。在116例HBV-DNA阳性的患者中Ⅲ～Ⅳ度肝损害的发生率达11.2%（13/116），而阴性组中仅0.65%（4/613）发生Ⅲ～Ⅳ度的肝损害，主要原因可能是化疗再次使HBV激活并复制，最终导致肝炎复发。

经化疗后导致的肝损害主要有以下原因需要考虑：①抗肿瘤药物及其中间代谢产物直接对肝脏产生的毒性作用[4，5]。本研究中两组患者经不同化疗方案治疗后导致肝损害的情况各不相同，但均以TP方案导致的肝功能异常的发生率为最高，阳性组及阴性组的发生率分别高达36.0%及15.8%，差异有统计学意义（P=0.041）。②抗肿瘤药物能使HBV发生再激活，尤其在抗肿瘤治疗前HBV-DNA阳性者的HBV再激活率更高[6]。本研究结果提示，阳性组中HBV-DNA阳性率达42.3%，超过24%的患者发生肝功能异常情况，且有11.2%的患者出现Ⅲ～Ⅳ度的肝损害，与上述文献结果一致。

本研究结果也显示，阳性组在所有化疗方案中经化疗后导致的肝功能异常发生率均要高于阴性组，差异有统计学意义的只有TP、CAF、CHOP三种方案，而阳性组总的肝损害发生率也较阴性组明显增高（24.1% vs.11.3%）。HBV-DNA阳性患者肝脏本身已存在一定程度的慢性肝损害，有着较差的代偿能力，再加上抗肿瘤药物的肝毒性刺激，均导致经化疗后肝损害风险较HBV阴性组明显升高[7]。也有文献报道，恶性肿瘤患者在经化疗后所导致的肝损害各种危险因素的统计分析中，与存在慢性病毒性肝炎病史相关患者的肝损害所占百分比是最高的[8，9]，本研究结果也证实该结论。HBV所引起的肝损害机制主要为病毒直接损伤及免疫应答损伤，进行化疗时能抑制T淋巴细胞分化及成熟，使得对HBV的监视、杀伤及清除大大减少，因而HBV才得以复制；而当化疗完成后机体又对HBV部分恢复了免疫应答功能，才导致较为严重的肝损害[10]。HBV的再激活产生的临床后果各文献报道其轻重不等，较轻者仅出现无症状性ALT增高，能自行缓解；较重者可发生腹水、黄疸、异常的凝血功能等重症肝炎的临床表现[11]。本研究中无一例患者发生重症肝炎，原因可能是本研究所入选的患者年龄相对较小、免疫功能相对较好。

综上所述，为保证恶性肿瘤患者顺利进行化疗，有效延长患者的生存期，同时考虑减少经化疗后发生的肝损害情况，对恶性肿瘤患者中HBV阳性者在化疗前需尽早发现肝损害的高危因素，除肝功能各指标的常规检测外还需要检测HBV-DNA；在正确选择化疗方案的同时，给予护肝治疗措施并及时抗病毒等干预治疗。

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（收稿日期：2015-03-17）