维生素D与胰岛细胞功能关系的研究进展

钟丽娣 池莲祥等

[摘要] 维生素D是经典的钙磷代谢调节剂。胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能受损引起胰岛素分泌缺陷和合成异常是2型糖尿病发病机制的主要特点。近年来国内外越来越多的研究表明，维生素D与2型糖尿病之间关系密切；许多基础研究和动物实验显示维生素D在糖尿病的发生发展过程中发挥着改善胰岛素抵抗、保护胰岛细胞以及调节人体免疫功能的作用。维生素D主要可通过以下3种方式来调控胰岛功能：抑制胰岛β细胞凋亡、促进胰岛β细胞分泌和削弱胰岛α细胞分泌。本篇文章就近年来维生素D与胰岛β细胞功能的相关性研究方面作一综述。

[关键词] 维生素D；维生素D受体；2型糖尿病；胰岛细胞功能

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）12-0157-04

Advanced on the relationship between vitamin D and islets function

ZHONG Lidi1 CHI Lianxiang2 NIE Lei3 NIE Bensui4 WAN Jiejun5

1.Guangdong Medical College in Guangdong Province， Zhanjiang 524023， China； 2.Department of Endocrinology， Baoan People's Hospital of Shenzhen City in Guangdong Province， Shenzhen 518101， China；3.Department of Endocrinology， Nanshan District People's Hospital of Shenzhen City in Guangdong Province， Shenzhen 518000， China； 4.Department of General Surgery， Bao'an People's Hospital of Shenzhen City in Guang dong Province， Shenzhen 518101， China； 5.Department of Endocrinology， Taiping People's Hospital of Dongguan City in Guangdong Province， Dongguan 523900， China

[Abstract] Vitamin D is classic metabolism regulator of the calcium and phosphorus. Type 2 diabetes is main characterized by insulin resistance and beta cell function impairment， which causes insulin secretion defects and synthesis abnormality. In recent years， studies found close relationship between vitamin D and type 2 diabetes； Many basic researches and animal experiments show that vitamin D can improve insulin resistance， protect islet beta cells and have immune regulation effects in the development of type 2 diabetes Diseases. Vitamin D can regulate and control islet function by inhibiting islet beta cell apoptosis， promoting the secretion of pancreatic beta cells and weakening the secretion of islet alpha cell. This paper reviewed the research progress in recent years on the correlation between vitamin D and islets function.

[Key words] Vitamin D； Vitamin D receptor； Diabetes； Islets function

调节人体内的钙磷代谢过程、促进细胞的生长和分化是维生素D传统的主要作用。近几十年来人们探索、研究发现维生素D还参与体内糖脂代谢、炎症反应及免疫调节功能等许多生物过程。维生素D与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合，是在人体内发挥作用的主要机制。因为机体内几乎每个细胞和组织包括大脑、心脏、胰腺、皮肤、脂肪组织等均含有VDR，所以，许多疾病的发生发展与维生素D相关。近年来，诸多临床研究及流行病学证据发现，维生素D与糖代谢异常疾病的发生、发展相关。更有研究表明，维生素D是糖尿病的保护因子，且对维持正常的糖代谢水平和正常的胰岛素分泌、合成必不可缺。维生素D在2型糖尿病的发生发展中起着重要的作用，主要通过促进胰岛素合成与分泌、增加对胰岛素的敏感性、抑制体内炎症反应及维生素D相关基因多态性等作用机制。

1 维生素D的概述

维生素D是人体内必不可缺的脂溶性维生素，人体自身不能合成，可以从食物中获得，如在含脂肪较多的海鱼、鱼卵、肝脏、蛋黄、鱼肝油及奶油等中，维生素D的含量相对比较丰富；还可由维生素D的前体-7-脱氢胆固醇在人体皮肤经日光紫外线照射后转化获得。我们目前研究所知的维生素D共有5种，但其中以维生素D2（麦角骨化醇）与维生素D3（胆钙化醛）与人体健康关系最密切、最为重要，都是维生素D原经紫外线照射后的衍生物。维生素D2在自然界的存量相对较少，是由植物中的麦角固醇经外界紫外线照射后产生；而维生素D3存量较丰富，是由人体表皮和真皮层中含有的7-脱氢胆固醇经日光中紫外线照射转化而成[1]。人类对这两种维生素D的利用及对人体的作用及机制基本一致，但是，维生素D3的生理活性要强于维生素D2许多。然而，无论是从食物中摄入所得的还是从皮肤中合成的维生素D若要成为有生物活性的1，25-双羟基维生素D[1，25（OH）2D，包括1，25（OH）2D2、1，25（OH）2D3]，都需经两次连续的羟化过程，其中1，25（OH）2D3的生物活性最强。第一步，在肝脏中，在25位的侧链端经25-羟化酶系的作用下发生羟化反应，转化成骨化二醇[25（OH）2D，包括25（OH）2D2、25（OH）2D3]，是血液循环中的主要存在形式，其浓度最高，是1，25（OH）2D的1 000倍，其半衰期最长（2周左右，最长可达25 d），较1，25（OH）2D（仅为7 h左右）更为稳定，故被认为是评价体内维生素D营养状况最为有效的指标。第二步，在肾脏，25（OH）2D经近端肾小管上皮细胞的线粒体1α羟化酶系（包括细胞色素P450氧化酶、铁硫蛋白等）的催化转化，转变成1，25-双羟基维生素D[1，25（OH）2D]，又称作骨化三醇，在体内具有较强生理作用，通过与靶组织的维生素D受体（VDR）的结合在体内发挥生理作用，与1，25（OH）2D相比，25（OH）2D与VDR的亲和力仅为1，25（OH）2D的1/100。目前通常将25（OH）2D≥30 ng/mL、20～<30 ng/mL、<20 ng/mL（50 nmol/L）分别定义为VD充足、不足和缺乏[2]；而目前推荐正常血清25（OH）2D3水平是（30～60）ng/mL，>150 ng/mL时则可出现维生素D中毒症状[3]。

2 维生素D影响胰岛功能的可能机制

1，25（OH）2D是维生素D在体内具有生物学活性的基本形式，主要通过与核受体-维生素D受体 （Vitamin D receptor，VDR）结合而发挥作用。胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗是2型糖尿病的两大主要发病机制；维生素D不仅可能改善胰岛β细胞分泌及合成胰岛素功能，还能抑制胰岛β细胞的凋亡过程，甚至还能通过调节胰岛α细胞的功能影响糖代谢。

2.1 维生素D与胰岛细胞

VDR存在于胰岛β细胞内，维生素D可通过上调或下调β细胞内的VDR数量和维生素D依赖性钙结合蛋白（DBP）水平，从而促进胰岛β细胞合成与分泌胰岛素[4]。目前的有些体内、外研究提示，维生素D缺乏会削弱糖负荷后引起的胰岛素释放；若给予补充维生素D，则可恢复原来正常的胰岛素分泌[5]。一项用随机、双盲、安慰剂对照方法进行的试验[6]，给予2型糖尿病组人群每日补充每片含1，25（OH）2D3 0.25 μg的骨化三醇片2片，12周后实验结果显示试验组的空腹血糖水平明显低于实验对照组，且对其进行稳态模型（HOMA）评价胰岛素释放指数结果也高于对照组。25（OH）2D3维持在高水平的状态是胰岛β细胞功能良好的独立预测指标[7]。一项在2型糖尿病模型ob/ob大鼠研究发现[8]，维生素D缺乏的状态下会导致胰岛素的分泌受到抑制，而补充维生素D后胰岛素分泌水平逐渐恢复，血糖水平也会随之下降。炎症因子会诱导胰岛β细胞凋亡因子Fas/FasL蛋白在分子水平上的表达，从而诱导细胞的凋亡过程。有研究显示[9]，维生素D不仅能对抗炎症细胞因子在mRNA和蛋白质水平上诱导Fas/FasL的表达，还能提高体内胰腺组织中蛋白A20的水平，其作用为一种炎症反应内源性调控及组织细胞保护性蛋白[10]。此外，维生素D还可激活β细胞上引起钙离子内流的L型钙离子通道，从而激活小岛细胞，促进β细胞胰岛素的分泌[11]。不仅在胰岛β细胞中，维生素D依赖型钙结合蛋白（DBP）也存在于胰岛α细胞、PP细胞和D细胞，其中含量最多的是α细胞[12]，其作用原理是通过DBP调节细胞内外钙离子的浓度，从而影响胰腺内各种细胞的内分泌代谢过程。当维生素D缺乏时，胰岛内DBP的含量反馈性增加，但增加的DBP对胰岛β细胞的影响甚微，却导致α细胞分泌胰高血糖素增多，影响体内血糖水平。还有一项研究发现[13]，对维生素D缺乏的小鼠的离体胰岛给予10 mmol/L的精氨酸或低血糖（使血糖控制在低于1.7 mmol/L）的刺激，结果发现其胰高血糖素的释放量明显高于维生素D正常组水平，而补充1，25（OH）2D3后可使胰高血糖素恢复至正常水平；可见，体内维生素D缺乏时，不仅仅会通过削弱胰岛β细胞功能，使胰岛素的分泌受抑制，导致胰岛α细胞过度分泌胰高血糖素，升高血糖。在免疫调节方面，维生素D还可发挥作用，使Th1/Th2细胞因子之间发生转换，升高IL-4、IL-10因子水平，降低IFN-γ、IL-2、IL-12因子水平[14]，从而抑制细胞免疫，降低细胞毒性T细胞破坏胰岛β细胞的作用；抑制性T细胞又称调节性T细胞（Thr），可对胰岛素相关抗原的免疫反应产生抑制，诱导免疫耐受。此外还发现胰岛β细胞内1-α强化酶的表达在自分泌调节水平上支持维生素D改善β细胞功能的假说。

2.2 维生素D与胰岛素抵抗

维生素D可通过多个方面来直接影响胰岛素的敏感性。骨骼肌细胞表面上存在的微囊蛋白1（caveolon-1），1，25（OH）2D3通过其发挥快速作用；维生素D缺乏时会导致caveolon-1的表达下调，从而导致糖调节受损及胰岛素抵抗（IR）。另外，维生素D可通过对过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPAR δ）以及胰岛素受体基因表达的调节来影响胰岛素的敏感性。胰岛素的信号转导过程会受胰岛素作用的靶点如骨骼肌、脂肪组织等细胞内钙离子浓度的变化的影响，维生素D通过影响钙的代谢从而间接影响胰岛素敏感性，引起外周组织胰岛素抵抗。炎症因子也会影响胰岛素敏感性，维生素D的水平状态可影响炎症因子的表达，从而间接影响胰岛素敏感性。维生素D与胰岛素抵抗存在正相关关系已在一系列研究中得到证实。国外Lee等[15]研究显示，1，25（OH）2D3可以直接对过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPAR-γ）的表达产生抑制作用，并且抑制3T3-L1前脂肪细胞分化变成脂肪细胞，从而发挥抗脂肪形成的作用，并且减少对外周组织胰岛素抵抗的作用。Chiu等[16]对126例正常糖耐量人群组进行多因素回归分析研究发现，25（OH）2D3的水平与胰岛素敏感性呈正相关，这说明维生素D缺乏的个体存在着更高的胰岛素抵抗水平以及患2型糖尿病疾病的风险较高。虽然国外一些临床研究发现胰岛素抵抗与维生素D缺乏相关密切，维生素D缺乏个体更容易获得代谢综合征或糖代谢疾病，而与国内的一些报道结果则有不同。国内一组数据研究[17]在中国人群中未看到维生素D缺乏与胰岛素抵抗相关，通过实验证实存在胰岛素抵抗的2型糖尿病个体，提高25（OH）2D3和1，25（OH）2D3水平并不能对其胰岛素抵抗情况有所改善；该研究推测，产生IR的危险因素之一是1，25（OH）2D3水平低下，补充其不足有可能会改善IR的情况，而在1，25（OH）2D3水平正常的状态下，继续提高其水平并不能改善IR情况。张增利等[18]的研究也未发现维生素D缺乏的人群中存在胰岛素抵抗，二者无相关性。

维生素D与胰岛素抵抗无论是通过直接刺激胰岛素受体来增强胰岛素对葡萄糖转运反应，还是通过间接调节细胞外钙浓度水平以确保钙内流和充足的细胞内溶质钙，都可能有益于胰岛素功能[19]。

2.3 维生素D受体（VDR）基因多态性与胰岛功能

作为核受体超家族的成员之一，VDR是受配体活化转录因子，广泛分布于体内各种细胞中，在体内与1，25（OH）2D3特异性结合后，形成异二聚体（与维甲酸X受体），作用于DNA结合区上的维生素 D顺式反应元件，从而启动基因转录，进而调控靶基因的转录与表达。2型糖尿病是一种多基因遗传病，它的发病是遗传与环境共同作用的结果。由于人类进化过程和人类遗传行为诸多差异的存在，不同人群的VDR基因存在着多态性。有研究表明，VDR基因多态性的特点影响着2型糖尿病的发生、发展。国内外关于VDR基因多态性与2型糖尿病及胰岛功能的研究并不多，且研究结果也不完全一致；他们研究的VDR基因主要是Fork I、Taq I、BsmI和Apa I位点基因[20-25]；这些研究产生的结果各异的原因可能是由于不同人群的基因存在差异性导致维生素D与VDR的结合率或维生素D生物效应的发挥差异性造成。在动物实验方面，通过对VDR基因变异的小鼠（MVDR）与野生性小鼠（WT）进行对照研究，Zeitz等[26]发现，MVDR小鼠在糖负荷后血糖水平明显升高，与WT小鼠相比，其血浆的最高胰岛素水平降低了60%。利用基因打靶技术，使得鼠胰岛β细胞上VDR产生突变，我们发现VDR突变后的鼠口服及皮下注射葡萄糖后糖耐量降低，且胰岛素分泌能力减弱[27]。

综上所述，维生素D在2型糖尿病的发生、发展中起重要作用，从胰岛素抵抗到胰岛β细胞功能障碍（包括胰岛素合成和分泌过程）的整个糖尿病疾病的发生发展的过程中都起着重要的影响。在调控胰岛细胞功能方面，维生素D不仅能抑制β细胞凋亡，通过调节基因表达、调节细胞传导信号、调节神经递质作用促进β细胞分泌，改善β细胞胰岛素抵抗，还能调节胰岛α细胞分泌功能。但VD对胰岛功能调控分子机制及保护β细胞功能的机制尚未完全明了，仍需更多、更进一步研究去探明。

[参考文献]

[1] 程群.维生素D缺乏现状与骨质疏松症关系的认识[J].诊断学理论与实践，2012，1：5-10.

[2] Holick MF. Vitamin D deficiency[J]. N Engl J Med，2007， 357（3）：266-281.

[3] 李水军，王思合，周建烈，等. 维生素D代谢及25-羟基维生素D测定方法研究进展[J]. 国际检验医学杂志，2012， 24：3028-3030.

[4] 张利莉，袁莉. 维生素D与2型糖尿病的临床研究进展[J].国际内科学杂志，2009，2：82-83，92.

[5] Pittas AG，Lau J，Hu FB，et al. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab，2007，92（6）：2017-2029.

[6] Eftekhari MH，Akbarzadeh M，Dabbaghmanesh MH，et al. Impact of treatment with oral calcitriol on glucose indices in type 2 diabetes mellitus patients[J]. Asia Pac J Clin Nutr，2011，20（4）：521-526.

[7] Kayaniyil S，Retnakaran R，Harris SB，et al. Prospective associations of vitamin D with beta-cell function and glycemia：The prospective metabolism and islet cell evaluation （PROMISE） cohort study[J]. Diabetes，2011，60（11）：2947-2953.

[8] Pittas AG，Dawson-Hughes B，Li T，et al. Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women[J]. Diabetes Care，2006，29（3）：650-656.

[9] Riachy R，Vandewalle B，Moerman E，et al. 1，25-Dihydroxyvitamin D3 protects human pancreatic islets against cytokine-induced apoptosis via down-regulation of the Fas receptor[J]. Apoptosis，2006，11（2）：151-159.

[10] Riachy R，Vandewalle B，Kerr Conte J，et al. 1，25-dihydroxyvitamin D3 protects RINm5F and human islet cells against cytokine-induced apoptosis：Implication of the antiapoptotic protein A20[J]. Endocrinology，2002，143（12）：4809-4819.

[11] Danescu LG，Levy S，Levy J. Vitamin D and diabetes mellitus[J]. Endocr，2009， 35 （1）：11-17.

[12] Redecker P，Cetin Y. Rodent pancreatic islet cells contain the calcium-binding proteins calcineurin and calretinin[J]. Histochem Cell Biol，1997，108（2）：133-139.

[13] Bourlon PM，Faure-Dussert A，Billaudel B，et al. Relationship between calbindin-D28K levels in the A and B cells of the rat endocrine pancreas and the secretion of insulin and glucagon：Influence of vitamin D3 deficiency and 1，25-dihydroxyvitamin D3[J]. J Endocrinol，1996，148（2）：223-232.

[14] Gysemans C，Van Etten E，Overbergh，et al. Treatment of autoimmune diabetes recurrence in non-obese diabetic mice by mouse interferon-beta in combination with an analogue of 1alpha，25-dihydroxyvitamin-D3[J]. Clin Exp Immunol， 2002，128（2）：213-220.

[15] Lee S，Lee DK，Choi E，et al. Identication of a functional vitamin D response element in the murine insig-2 promoter and its potential role in the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes[J]. Mol Endocrinol，2005，19（2）：399-408.

[16] Chiu KC，Chu A，Go VL，et al. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction[J].Am J Clin Nutr，2004，79（5）：820-825.

[17] 章晓燕，钟远，黄高忠，等. 老年2型糖尿病患者维生素D水平的变化及意义[J]. 实用医学杂志，2010，2：234-236.

[18] 张增利，李冰燕，王小慧等. 维生素D缺乏导致小鼠糖代谢异常[J]. 中国糖尿病杂志，2007，12：753-755.

[19] Borissova AM，Tankova T，Kirilov，et al. The effect of vitamin D3 on insulin secretion and peripheral insulin sensitivity in type 2 diabetic patients[J]. Int J Clin Pract， 2003，57（4）：258-261.

[20] 石艳军，沈轶，蔡立清，等. 维生素D受体基因多态性与糖尿病的相关性[J]. 中国糖尿病杂志，2007，15（4）：219-221.

[21] 翟木绪，刘芬，陈希平，等. 维生素D受体基因多态性与糖耐量异常、2型糖尿病相关性研究[J]. 潍坊医学院学报，2008，30（1）：47-49，100.

[22] 杜弢，周智广，廖岚. 维生素D受体基因FokI多态性与2型糖尿病的关系[J]. 南昌大学学报（理科版），2008， 32（5）：489-492.

[23] Malecki MT，Frey J，Moczulski D，et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and association with type 2 diabetes mellitus in a Polish population[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2003，111（8）：505-509.

[24] Hitman GA，Mannan N，McDermott，et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms influence insulin secretion in Bangladeshi Asians[J]. Diabetes，1998，47（4）： 688-690.

[25] 蓝小春，金燕，霍晓静，等. 维生素D受体基因BsmI多态性与2型糖尿病关系研究[J]. 海峡药学，2009，21（5）：141-142.

[26] Zeitz U，Weber K，Soegiarto DW，et al. Impaired insulin secretory capacity in mice lacking a functional vitamin D receptor[J]. FASEB J，2003，17（3）：509-511.

[27] Johnson JA，Grande JP，Roche PC，et al. Immunohistochemical localization of the 1，25（OH）2D3 receptor and calbindin D28k in human and rat pancreas[J]. Am J Physiol， 1994，267（3 Pt 1）：E356-360.

（收稿日期：2015-03-09）