乳腺癌前哨淋巴结活检研究新进展

郭如琪 高晋南 田佳

[摘要] 随着早期乳腺癌患者腋窝处理研究的深入，前哨淋巴结活检术（SLNB）能准确提供腋窝淋巴结病理分期，与ALND有相似的预测肿瘤转移作用。两者在局部复发率、无病生存期和总生存期方面无显著性差异，同时SLNB可以显著降低术后并发症。SLNB的使用范围将更广范。本文对前哨淋巴结活检新进展进行阐述。

[关键词] 早期乳腺癌； 前哨淋巴结活检； 新进展；宏转移；微转移；孤立肿瘤细胞

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）12-0150-04

New progress in sentinel lymph node biopsy （SLNB） of breast cancer research

GUO Ruqi1，3 GAO Jinnan1，2 TIAN Jia3

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China；2.Breast Surgery，Shanxi Dayi Hospital， Taiyuan 030032， China；3.Heji Hospital of Changzhi Medical College， Changzhi 046011， China

[Abstract] With in-depth study of early-stage Breast cancer patients with axillary treatment，SLNB will be able to provide accurate axillary lymph node staging with ALND similar prediction of cancer metastasis. Both of SLNB and ALND were no significant difference in the local recurrence rate，disease-free survival and overall survival， while SLNB can significantly reduce postoperative complications. The use of SLNB will be broader. In this paper， recent progress on SLNB were reviewed.

[Key words] Early-stage breast cancer； SLNB； New progress； Macrometastases； Micrometastases； ITC

前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）通常是原发肿瘤转移时所累及的第一站淋巴结，前哨淋巴结活检阳性表明肿瘤已经转移。从上世纪90年代以来，前哨淋巴结活检（Sentinel Lymph Node Biopsy，SLNB）在欧洲及北美已经作为早期乳腺癌淋巴结病理分期的标准方法[1，2]，腋窝淋巴结清扫（Axillary Lymph Node Dissection ALND）正在被SLNB替代成为一项推测局部其他淋巴结有无转移的微创诊断技术。目前SLNB已在乳腺外科广泛应用。本文针对乳腺癌腋窝处理原则、前哨淋巴结阳性的预后意义、腋窝放疗（ART）替代ALND、新辅助化疗（ACT）时SLNB的应用等研究热点进行了综述。

1 前哨淋巴结阴性的腋窝处理原则

关于SLNB的研究，目前国际上有大量的试验及数据，均提示SLNB能准确提供腋窝淋巴结分期，与ALND有相似的预测作用，同时可以显著降低并发症，改善生活质量。ALND在乳腺癌诊疗中的地位已经被SLNB动摇。目前基于循证医学I级证据[2，3]，SLNB后SLN阴性患者可以免除腋窝治疗。

NSABP B-32试验（美国）：它是多中心前瞻性随机对照试验，它是迄今为止规模最大的Ⅲ期临床试验[2]，是关于临床检查腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者仅接受SLNB或SLNB+ALND后的局部控制率、无病生存率（DFS）及总生存率（OS）研究。研究共纳入5611例患者，随机接受SLNB+ALND或仅进行SLNB，3989例患者（71.1%）为SLNB阴性，SLNB为阴性结果的患者分两组：SLNB+ALND（第1组），仅做SLNB（第2组）。目前10年随访结果显示：两组患者10年OS无显著差异（危险比HR：1.11； p=0.27），10年OS比例在SLNB组为87.8%，在SLNB+ALND组为88.9%；两组DFS也无显著差异（危险比HR：1.01；P=0.92），10年DFS比例在两组中均为76.9%。两组局部事件的累计发生率均较低（SLNB组4.0%；SLNB+ALND组4.3%），两组间无显著差异（危险比HR：0.95；P=0.77）。其中SLNB的准确率97.1%，假阴性率9.8%。作者认为，前哨淋巴结活检后病理诊断为阴性的患者可以避免进一步的腋窝治疗，它具有可靠性。

欧洲也有研究显示SLNB是安全可靠的。例如ALMANAC临床研究、SNB185临床研究进一步显示前哨淋巴结活检是当今临床淋巴结阴性早期乳腺癌患者腋窝处理的标准模式。由于ALND有其弊端，约15%～20%患者会出现长期上肢并发症，如疼痛、感觉异常（肋间臂神经损伤后）、肩关节功能损害、淋巴水肿（LE）[4]。而且有研究证实乳腺癌患者仅接受SLNB较ALND有更好的长期生活质量（QOL）[5]。目前美国NCCN指南[6]和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会[7]也推荐临床淋巴结阴性早期乳腺癌患者常规行SLNB，SLNB后阴性者可免行ALND。

2 前哨淋巴结阳性的预后意义

美国癌症联合委员会（AJCC）将SLNB阳性分为3类：宏转移（Macrometastases）（>2 mm）、微转移（Micrometastases）（0.02 mm<直径≤2 mm）、孤立肿瘤细胞（ITC）（<0.02 mm）[8]。而微转移和ITC在很多文献中合并讨论。目前ITC按SLNB阴性来对待不进行ALND[9]。

2.1宏转移的预后意义

关于宏转移患者有一些重要的研究成果。美国的一项研究证实SLNB后是宏转移的患者可以避免ALND。ACOSOG Z0011试验是一项多中心、前瞻性随机对照试验，它是关于前哨淋巴结活检后宏转移的患者，仅接受SLNB组或SLNB+ALND组之间的5年局部控制率、DFS及OS对比研究。该试验中位随访时间6.3年。2011年该试验公布结果：SLNB组（n=420）与SLNB+ALND组（n=436）5年LRR（4.1%和2.8%），5年DFS（91.8%和92.5%）及5年OS（82.2%和83.9%）相比均无显著性差异（P=0.11）。该研究揭示：对于cT1-2 N0M0期SLN阳性≤2枚乳腺癌患者接受了保乳术（随后全乳照射治疗）及全身辅助治疗，是可以免除进一步的ALND。本研究的危险因素包括：年龄50岁以下，病理分级为Ⅲ级，ER-。对于这部分患者该试验建议进一步ALND。美国2013版NCCN指南将Z0011试验成果纳入其中。另外Rao等[10]回顾性研究了Cochrane数据库（1994～2013年），系统性综述表明：对于接受保乳治疗且没有明显临床可疑的转移淋巴结、肿瘤≤3 cm、SLNB有≤3个阳性淋巴结的患者而言，进行ALND的弊大于利。

另外，美国Lynn Dengel等[11]建议对于腋窝淋巴结被膜外扩散（ECE）≤2 mm的患者不用做ALND；相反，对于ECE>2 mm的患者应行ALND。但目前对不符合Z0011试验纳入标准的SLN阳性患者（乳房切除术后未接受放疗，接受部分乳腺照射或化疗等）免行ALND可能是不安全的[12]，但还需要进一步研究。

2.2 微转移及孤立肿瘤细胞的预后意义

目前关于SLN微转移患者的预后研究有很多。对于SLN微小转移能不能避免腋窝清扫是不确定的。不少试验显示SLN微小转移患者可以免除ALND。Yi等[13]回顾性随访了美国SEER数据库中3240例仅进行了SLNB的乳腺癌患者，其中有1767例患者为SLN微转移（中位随访50个月），SLNB阴性组与微转移组在腋窝复发率（ARR=0.1%）和OS均无显著性差异。另外Bilimoria等[14]对美国国家癌症数据库（USNC Dataase）中1988例仅行SLNB的乳腺癌患者进行了预后研究。其中530例SLN微转移患者（ARR=0.6%），中位随访64个月。研究结论：SLNB组与ALND组在OS和ARR上均无显著性差异，微转移患者可以免行ALND。

然而10%～20%的SLN 微转移及ITC患者发现了腋窝其他淋巴结有转移[15，16]，免于ALND后的安全性如何？荷兰Claire等[17]回顾性分析了该群体中ALND对腋窝复发率（ARR）和OS 的影响。该研究回顾性地分析了包括大型临床研究在内的27项，其中包括 3468 例SLN 微转移及ITC患者（中位随访时间45个月，范围在1～142个月）。结论是：ALND 对SLN 微转移及ITC患者的ARR和OS 均无显著影响。

欧洲IBCSG 23-01试验[18]认为：一个或多个淋巴结微转移的早期乳腺癌患者不进行ALND并不影响长期生存，同时减少了腋窝手术并发症。它是来自意大利米兰的一项多中心、随机性、非劣性的三期试验，将cT1-2N0期SLNB后微转移的乳腺癌患者随机分组：接受ALND组（n=464）或不接受ALND组（n=467）。两组5年DFS（84.4%和87.8%）无显著性差异（对数秩 p=0.16）。另外Kahn等[19]研究也显示SLNB阴性患者与微转移者OS无显著性差异。

然而，Cox等[20]认为微转移患者DFS与OS均显著性差于SLN阴性患者，微转移是乳腺癌预后不良因素，所以微转移患者不进行ALND应该慎重。关于SLNB微转移的患者大部分研究建议在无复发危险因素情况下，可以免除ALND。我们还需要更大样本量的多中心前瞻性随机对照研究，并且进一步长期随访来验证。

3 腋窝放疗替代腋窝淋巴结清扫术局部治疗

腋窝区放疗（ART）可以作为腋窝治疗的一种选择。

EORTC AMAROS 10981试验：荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的肿瘤外科学家Rutgers EJ博士近期公布了欧洲一项三期临床试验（AMAROS试验）研究结果[21]，它是针对SLNB后阳性的早期乳腺癌患者随机分组进行ART和ALND的治疗效果进行了研究比较。该研究共纳入了4860名患者（cT1-2N0期）。对于其中前哨淋巴结活检阳性的患者，随机分配接受ALND治疗（n=744）、ART治疗（n=681）。研究的中位随访时间为6.1年。ALND组和ART组患者总体5年腋窝淋巴结复发率（ARR为0.54%和1.03%）均较低。两组患者预计5年OS（92.5%和93.3%）和DFS（82.6%和86.9%）均无显著性差异。但是两组发生淋巴水肿的患者数量却有明显差距。治疗后1年内，ALND组和ART组患者淋巴水肿的发生率分别为40%和22%。治疗后第5年，两组患者淋巴水肿的发生率分别为28%和14%。ALND的淋巴水肿率是ART的2倍。本研究结果表明：对于需腋窝淋巴结治疗的患者来说，ART是ALND较好的替代方案，它可以降低淋巴水肿的发生率，但不会改善患者的生存率。ART可以与乳腺或胸壁切线位的放疗联合一起进行。

另外Hurkmans等[22]公布AMAROS试验结果也证实：腋窝放疗代替ALND是可行的。

然而，对SLN阳性的乳腺癌患者是否可以全部避免ALND是存有争议的。一部分研究者认为SLNB阳性患者需要行ALND，进一步获得预后资料来改变治疗决策，同时还能获得最佳的局部控制率和潜在的改善总生存率，所以对有高危因素的SLN阳性乳腺癌患者，我们应该慎重考虑。

4 SLNB在新辅助化疗中的应用

新辅助化疗（ACT）的乳腺癌患者可以进行SLNB，但何时进行SLNB存在争议。

最近德国报道了SENTINA试验结果，它是一项前瞻性、多中心队列研究。该试验Kuehn T等[23]共纳入1022个乳腺癌患者，cN0患者在新辅助化疗之前均接受了前哨淋巴结活检（A组），检出率是99.1%。如果该前哨淋巴结是阳性（pN1），在新辅助化疗后进行第二次淋巴结活检（B组），检出率是60.8%以及假阴性率是 51.6%。cN+患者在新辅助化疗后临床淋巴结转阴的（C组），检出率是80.1% 以及假阴性率是14.2%。仅有临床淋巴结持续阳性（ycN1）并且没有进行前哨淋巴结活检直接接受腋窝清扫的病人为D组，发现新辅助化疗之后行SLNB会有一个比较低的检出率和较高的假阴性率。作者认为，在新辅助化疗之前进行前哨淋巴结活检更为可靠。

另有18项研究结果[24]也表明：完成ACT之后进行SLNB，淋巴结的检出率为89%，假阴性率为10%（0%～33%）。由于新辅助化疗后SLNB假阴性率较高，一些研究者不提倡新辅助化疗后SLNB，建议直接行ALND。

相反，加拿大Boileau等[25]研究认为一部分临床淋巴结阳性患者新辅助化疗后SLNB也是可以的，由于淋巴结达病理完全缓解（pCR）患者，SLNB假阴性率较低，所以关于新辅助化疗何时SLNB仍存争议。

5 结语

SLNB是当今临床淋巴结阴性早期乳腺癌患者腋窝处理的标准模式。乳腺癌SLN阴性患者的腋窝局部治疗是可以避免的；符合相应适应证的前哨淋巴结阳性患者是可以避免腋窝的局部治疗；腋窝放疗替代ALND是可行的腋窝局部处理方案；新辅助化疗之前进行SLNB更可靠。今后在临床工作中提高SLNB的成功率、准确率，降低假阴性率，同时尽力避免ALND，预防上肢水肿，这是我们面临的又一重要课题。

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（收稿日期：2015-01-07）