急进性肾炎综合征伴颅内出血

左 科 谢红浪 刘志红

·临床集锦·

急进性肾炎综合征伴颅内出血

左 科 谢红浪 刘志红

42岁男性，病程2个月，临床表现消瘦、贫血伴急进性肾炎综合征，p-ANCA及MPO-ANCA高滴度阳性，既往无高血压病及凝血功能异常。住院期间突发口角歪斜、左侧肢体偏瘫，急诊头颅CT提示右侧基底节区出血，脑组织造影未见脑血管畸形，诊断微型多动脉炎并发颅内出血，经止血、脱水及甲泼尼龙等控制原发病治疗后患者症状逐渐缓解。

抗中性粒细胞胞质抗体微型多动脉炎颅内出血

病史摘要

42岁男性，因“消瘦2个月，发现尿检异常伴血清肌酐(SCr)升高20d”，2014-10-22入院。

患者于2014年8月底无明显诱因出现纳差，消瘦，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黑便等，未诊治。10月初查尿蛋白++，潜血+++，血清肌酐(SCr)232 μmol/L，血红蛋白(Hb)104 g/L，测血压140/100 mmHg，未治疗。10月4日至我科查尿蛋白++，尿沉渣红细胞计数(RBC)2 500万/ml(多形型)，SCr 237.80μmol/L，Hb 107 g/L，患者精神尚可，体力下降，食欲差，睡眠正常，体重2个月下降8 kg，大便、小便正常。

既往史、个人史及婚育史无特殊。

家族史父亲患肝癌去世，母亲因脑出血去世，2兄均患高血压病，1兄1姐及1子体健，否认家族性遗传病史。

辅助检查

尿液尿蛋白定量3.12～2.94 g/24h，白细胞0～1个/HP;RBC 400万/ml(多形型);尿C3 3 mg/L;尿α2巨球蛋白(α2-MG)2 mg/L;NAG酶36.5 U/(g·cr)，视黄醇结合蛋白6.1 mg/L，溶菌酶＜0.5 mg/L.急性肾小管损伤生物标志物:肾损伤分子1(KIM-1)0.62μg/L;白细胞介素18(IL-18) 24.05 ng/L;中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)4.68μg/L。尿κ轻链191.18 mg/L、λ轻链42.93 mg/L，κ/λ4.45。

血液白细胞7.6×109/L，N/L 77/16，Hb 104 g/L，血小板计数23.8×109/L，白蛋白38.5 g/L，球蛋白28.8 g/L，谷丙转氨酶27 U/L，谷草转氨酶15 U/ L，γ-谷酰转肽酶52 U/L，乳酸脱氢酶136 U/L，钙2.18mmol/L，葡萄糖5.69mmol/L，尿素86.1mg/dl，SCr 225.42μmol/L，尿酸472μmol/L，总二氧化碳32.4 mmol/L，磷1.60 mmol/L，前白蛋白410 mg/L，血胱抑素C 3.24 mg/L，电解质未见异常。脑利钠肽前体12.6 pmol/L;肌钙蛋白T0.005 ng/ml;IL-6 6.19 ng/L;肌红蛋白47.1 ng/ml;肌钙蛋白I 0.01 ng/ml;肌酸激酶MB同工酶质量1.00 ng/ml。

甲状腺功能T3 0.82 nmol/L;T4 79.36 nmol/L;FT3 3.29 pmol/L;FT4 9.3 pmol/L;TSH 1.93 m IU/L;甲状腺球蛋白TG 5.4μg/L。

凝血功能凝血酶原时间10.8s，活化部分凝血活酶时间40s，国际标准化比值0.94，纤维蛋白原424 mg/dl，血栓弹力图检查:轻度高凝状态。

免疫学检验ANA、抗ds-DNA抗体阴性，p-ANCA 1:160(+)，MPO-ANCA 233.8 RU/ml，cANCA，PR3-ANCA阴性，补体C3 1.05 g/L，补体C4 0.196 g/L，免疫球蛋白IgG 18.3 g/L，IgA 2.05 g/L，IgM 0.829 g/L，IgE 95.9 IU/ml，抗链球菌溶血素“O”(ASO)71.9 IU/ml，类风湿因子(RF)＜20.0，外周血淋巴细胞亚群:CD4+/CD8+472个/μL/332个/μL= 1.42。抗磷脂酶A2受体抗体阴性;出血热特异性抗体IgG阳性1∶10;血κ轻链91.97 mg/L、λ轻链35.24mg/L，κ/λ2.61(复查κ轻链143.78 mg/L、λ轻链61.93mg/L，κ/λ2.32)。

内皮指标循环内皮细胞11个/ml，VCAM 1 619.31 ng/ml，血栓调节蛋白1.83 ng/ml，E选择素6.66 ng/ml。

血清蛋白电泳未见明显异常单克隆免疫球蛋白条带(κIgG深染但无条带聚集);肿瘤标记物:血β2微球蛋白6.55 mg/L，余正常。

特殊检查胸部CT:右肺上叶前端以及右肺中叶外段小结节，左侧胸膜略增厚。

诊断分析中年男性，病程2个月，临床存在多系统受累，肾脏损害突出，以急进性肾炎综合征起病，肾外合并副鼻窦炎症、纳差、消瘦及轻度贫血。结合患者p-ANCA及MPO-ANCA高滴度阳性，抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎诊断明确。肾活检组织学切片未见肉芽肿样病变，既往无哮喘及过敏病史，血嗜酸性粒细胞无增高，ANCA抗体为MPO-ANCA及p-ANCA阳性，诊断符合微型多动脉炎(MPA)。

初步诊断(1)ANCA相关性血管炎;(2) ANCA相关性血管炎肾损害;(3)急性肾损伤3期。

病情变化及诊疗经过

患者10月6日入院后监测血压波动于140～160/80 mmHg，予硝苯地平控释片降压，同时针对原发病给予甲泼尼龙40 mg/d等治疗，血压控制于120/85 mmHg左右。10月8日13时50分患者起床活动后突然出现口角右偏，流涎，左侧肢体活动障碍，伴头晕，恶心，测血压139/100 mmHg，SaO298%，查体:神清，口角偏右，伸舌偏左，左上肢肌力4级，左下肢肌力4级，右侧肢体肌力、肌张力正常，轻瘫实验阳性，之后血压逐渐升高至180/120 mmHg，双侧瞳孔直径:左3 mm，右2 mm;呕吐胃内容物，无呕血，无意识障碍、抽搐，眼底检查未见动脉硬化或出血。急查头颅CT提示右侧基底节区液性暗区，结合临床考虑血肿(图1A)，请神经外科急会诊，考虑暂无手术治疗指征，给予降压、利尿及甘油果糖、甘露醇降低颅内压，卡络磺钠止血等治疗。10月8日夜间10时，患者左侧肌力进一步降低(0级)，伴意识模糊，语言不清，复查头颅CT，未见出血区域扩大(图1B)，继续降颅内压及止血治疗。后患者意识恢复，右侧肌力逐渐好转。9日行头颅MRI:(1)右侧基底节区异常信号，考虑脑出血，并破入双侧脑室及第四脑室内;(2)双额叶及左顶叶散在小缺血灶;(3)双侧筛窦及右侧蝶窦炎。10月9日待患者病情相对平稳后完善头颅血管CTA检查(图2)未见血管畸形，右侧大脑中动脉远段分支受压移位。10月10日患者头痛加重，MRI提示颅内水肿加重，予加强脱水利尿治疗后症状逐渐缓解(图1C)，血压控制平稳，复查MPO-ANCA滴度仍高(233 RU/ml)，予甲泼尼龙500 mg×3d冲击治疗控制原发病，并行肾活检。

图1 A:头颅CT示右侧基底节区液性暗区，结合临床考虑血肿(↑);B:6h后复查头颅CT血肿未见扩大(↑);C:2日后复查血肿较前吸收(↑)

图2 头颅CTA(A、B)及血管三维重建(C、D)未见血管畸形

肾活检病理

光镜44个肾小球中5个球性废弃，5个节段疤痕，6个细胞性、13个细胞纤维性、4个纤维性新月体，新月体挤压致袢皱缩。余肾小球系膜区轻度增宽，系膜基质增多，毛细血管袢开放欠好，见多处袢坏死，囊壁增厚、分层。PASM-Masson:肾小球未见明确嗜复红物沉积。肾小管间质急性病变中度，多灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，伴小管基膜扭曲、增厚，伴慢性病变轻度，小灶性小管萎缩、基膜增厚，管腔内少量蛋白管型，偶见红细胞管型和白细胞管型，间质较多单个核及浆细胞浸润，亦见少量中性粒细胞，纤维化+。小动脉节段透明变性，平滑肌细胞空泡变性。

免疫荧光IgG+、IgA+、C3+、C1q+，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢。κ轻链+、λ轻链+，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢。

最后诊断(1)ANCA相关性血管炎(微型多动脉炎);(2)右侧基底节区出血;(3)血管炎相关肾损害;(4)急性肾损伤(3期)。

后续治疗及随访患者肾活检病理提示肾小球多处袢坏死及细胞性新月体(图3)，复查MPOANCA 152.5 RU/ml，追加甲泼尼龙500 mg冲击治疗，后续泼尼松30 mg/d口服。患者出院后半月复查，肢体肌力恢复正常，无头晕头痛，尿检蛋白降低至1.81 g/d，SCr降低至130.8μmol/L，MPO-ANCA降低至83.76 RU/ml。

图3 A:肾小球细胞性新月体(PAS，×400);B:肾小球节段袢坏死(PASM-M asson，×400)

讨论

患者病程2个月，临床表现急进性肾炎综合征，ANCA相关性血管炎诊断明确。患者既往无高血压及脑血管畸形史，其特殊之处为住院过程中突发口角右偏及左侧肢体肌力降低，急查头颅CT示右侧基底节区出血，经止血、脱水降低颅内压等治疗，病情逐渐平稳。后进一步予甲泼尼龙冲击治疗等积极控制原发病，最终肢体肌力恢复，随访复查肾功能及尿检均改善，MPO-ANCA滴度降低。

青年人(≤45岁)自发性脑出血发病率远较老年人为低，其出血病因也与老年患者不尽相同，其中较常见病因包括高血压、颅内血管畸形(包括烟雾病、海绵状血管瘤等)及凝血功能异常［1，2］;亦有患者因及脑胶质瘤等引起出血。在患者既往无高血压病史，发病前无情绪变化、劳累、血压剧烈波动等诱因，且入院后反复检查眼底血管未见异常，不支持高血压所致出血;患者入院前后未使用抗凝药物，查凝血四项以及血栓弹力图均提示轻度高凝状态，不支持凝血功能异常所致出血;经CT动脉造影亦排除了颅内血管畸形所致出血可能，亦无颅内肿瘤等特殊疾病表现，因此本例患者出血考虑与原发疾病ANCA相关血管炎所导致。

血管炎性病变依据受累的血管的部位不同［3］，可分为累及大、中动脉的巨细胞动脉炎和Takayasu动脉炎;累及中动脉至叶间动脉的结节性多动脉炎、Kawasaki病及累及叶间动脉至肾小球血管袢的ANCA相关性血管炎，包括MPA、Churg-Strauss综合征(CSS)及Wegener肉芽肿。

ANCA相关性血管炎作为一种系统性疾病，其主要临床表现是急进性肾小球肾炎、肺出血、皮疹和呼吸道损害等，亦常见神经系统受累。而相对于CSS和Wegener肉芽肿，MPA神经系统受累较少见［4］，其主要表现为多发性单神经病［5］，多因血管病变导致神经缺血所致，出现肢体麻木、疼痛或者痛觉减退等症状。中枢神经受累主要表现为头痛、癫痫及意识障碍等，只有在累及较大血管时可能并发脑出血或梗死，也偶见蛛网膜下腔出血。

由于ANCA相关性血管炎所致脑出血较为罕见，目前尚无大样本临床观察，文献中多为单个病例报道，其中Wegener肉芽肿以及CSS患者更为多见［6－9］。Mement等［10］曾总结既往文献报道的总计18例Wegener肉芽肿合并颅内出血患者，其中男性15例，女性3例，年龄18～74岁，其中6例为蛛网膜下腔出血，多数患者给予激素诱导或冲击治疗，随访中8例患者病情进展迅速治疗无效死亡，7例生存＞6个月，3例未随访。Mencacci等［11］总结既往文献报道9例CSS合并颅内出血患者，其中男性3例，女性6例，年龄27～48岁，5例为蛛网膜下腔出血，3例合并高血压，所有患者均接受激素治疗，其中6例合并使用环磷酰胺，最终2例患者死亡，6例患者症状好转或完全恢复，1例未随访。

相比于Wegener肉芽肿及CSS，MPA患者合并脑出血的报道更为少见［12］，日本的Isoda等［13］曾总结既往文献中13例MPA合并脑血管并发症患者，其5例为脑梗，2例为脑梗后合并出血，仅6例为颅内出血，均为日文文献报道;而英文文献中更是仅有1例个案报道［14］。ANCA相关性血管炎在高加索人群中CSS最为常见，其次为Wegener肉芽肿，MPA最为少见;而在亚洲人群，大多数ANCA相关性血管患者均为MPA。由此不难理解欧美文献中Wegener肉芽肿及CSS合并颅内出血的报道较多，而MPA患者则多来源于亚洲人群。

总结目前临床报道的MPA合并颅内出血病例(表1)，可发现患者年龄普遍较大，近一半为老年患者，除1例为c-ANCA阳性外，MPO-ANCA多为高滴度阳性(＞300EU/ml)，肾脏损害多为急进性肾小球肾炎，肺部受累相对少见，患者预后较差，症状发作后近50%患者治疗无效死亡。

表1 微型多动脉炎合并颅内出血患者小结

与既往文献报道病例相比，本例患者年龄较轻，MPO-ANCA滴度相对较低，亦未见肺部受累，可能是患者预后相对良好的原因。在给予适当止血及脱水治疗后继以甲泼尼龙冲击积极控制原发病后，患者症状逐渐缓解，颅内血肿吸收，肢体肌力逐渐恢复。

小结:颅内出血是ANCA相关性血管炎较为少见的神经系统受累表现，MPA患者颅内出血更为少见，预后凶险，死亡率较高，高龄患者预后更差。临床上出现不明原因的颅内出血，而缺少长期高血压、血管畸形等常见诱因时，需警惕ANCA相关血管炎的可能，尤其是合并肾脏等多系统受累者，应尽早完善相关检查明确诊断。

1陈善红，朱桂香，迟兆富，等．青年脑出血137例临床分析．中华神经医学杂志，2005，4(3):259-261．

2韩芳，乔亚京，孟桂荣，等．青年脑出血患者340例临床及CT表现研究．中国社区医师，2014，30(4):91-92．

3 Hunder GG，Arend WP，Bloch DA，et al．The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis．Introduction．Arthritis Rheum，1990，33(8):1065-1067．

4 Matteson EL．Small-vessel vasculitis．N Engl JMed，1998，338(14): 994-995．

5 Savige J，Davies D，Falk RJ，et al．Antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated diseases:a review of the clinical and laboratory features．Kidney Int，2000，57(3):846-862．

6 Granziera C，Michel P，Rossetti AO，et al．Wegener granulomatosis presenting with haemorragic stroke in a young adult．JNeurol，2005，252(5):615-616．

7 Diamanti L，Berzero G，Bini P，etal．Spinal hemorrhage in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(Churg-Strauss)．JNeurol，2014，261 (2):438-440．

8 Nardone R，Lochner P，Tezzon F．Wegener's granulomatosis presenting with intracerebral hemorrhages．Cerebrovasc Dis，2004，17(1):81-82．9 Liou HH，Liu HM，Chiang IP，etal．Churg-Strauss syndrome presented asmultiple intracerebral hemorrhage．Lupus，1997，6(3):279-282．

10 Memet B，Rudinskaya A，Krebs T，et al．Wegener granulomatosis with massive intracerebral hemorrhage:remission of disease in response to rituximab．JClin Rheumatol，2005，11(6):314-318．

11 Mencacci NE，Bersano A，Cinnante CM，et al．Intracerebral haemorrhage，a possible presentation in Churg-Strauss syndrome:case report and review of the literature．J Neurol Sci，2011，301(1-2): 107-111．

12 Guillevin L，Durand-Gasselin B，Cevallos R，et al．Microscopic polyangiitis:clinical and laboratory findings in eighty-five patients．Arthritis Rheum，1999，42(3):421-430．

13 Isoda K，Nuri K，Shoda T，et al．Microscopic polyangiitis complicated with cerebral infarction and hemorrhage:a case report and review of literature．Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi，2010，33(2): 111-115．

14 Han S，Rehman HU，Jayaratne PS，et al．Microscopic polyangiitis complicated by cerebral haemorrhage．Rheumatol Int，2006，26(11): 1057-1060．

Rapidly progressive glomerulonephritis and intracranial hemorrhage

ZUO Ke，XIE Honglang，LIU Zhihong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

A 42-years-old male was characterized by emaciation and rapidly progressive glomerulonephritis．His serum p-ANCA and MPO-ANCA were positive，therewas no history ofhypertension，and the blood coagulation function was normal．The patient suffered hemiplegia of left limbs in a sudden，and emergency CT scan showed hemorrhage of rightbasal ganglia zone，without vascular malformation．The diagnosis was microscopic polyarteritis combined with intracranial hemorrhage，after treatment of hemostasis and mannitol，the patient＇s hemiplegia sign recovered gradually．

antineutrophil cytoplasmic antibodies microscopic polyarteritis intracranial hemorrhage

2014-12-19

(本文编辑 心平)

南京军区南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)