聚乳酸载药微球的制备研究*

于潋曼

(中国石油吉林石化公司 研究院，吉林 吉林 132021)

聚乳酸(PLA)由α-羟基丙酸聚合形成，化学式为HO—CH3CHCOO—H，通常由乳酸作为原料聚合生成。PLA为淡黄色透明固体，可以溶解于三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、乙腈中，不能溶解于水、乙醇、乙酸乙酯等；没有毒性、没有刺激性，拥有很好的机体适应性，能够生物降解、吸收，并且可塑性好，易加工成型。PLA在人体中可以用水解反应及生物酶的方式分解，从而生成二氧化碳及水，所以其被看做是有极大市场潜力的生物分解聚合物，也受到了研究者的青睐[1]。在PLA应用市场的发展和扩大过程中，仅仅使用PLA聚合体已经不再可以胜任。各种药品需要得到与携带的物质相匹配的分解速度，同时应该研究物质的质量、扩散能力以及水溶性，研究者们继续开发PLA的不同聚合体，以此提升PLA的使用性能。

与自然存在的多聚体比较，医用的工业生产多聚体物质绝大部分具有确切的结构式以及相对分子质量，其可以使用的种类和形式非常多[2]，也具有塑性好、结构不易改变的优点。通过变化多聚体的单体以及数量，就能得到多样的分解速度，也能高效地调节药物发挥作用的过程[3]。

硝苯地平用于预防和治疗冠心病和心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。对呼吸功能没有不良影响，故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者，其疗效优于β受体拮抗剂。还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。

1 实验部分

1.1 原料

硝苯地平：质量分数为98%，Sigma-Aidrich公司；PLA：相对分子质量为100 000，山东医疗机械研究所；聚乳酸羟基乙酸(PLGA)：x(乳酸)/x(羟基乙酸)=50/50，山东医疗机械研究所；聚羟基乙酸(PGA)：相对分子质量为30 000～50 000，山东医疗机械研究所；聚乙烯醇：相对分子质量为31 000～50 000，西格玛公司；二氯甲烷：广州市东宏化工厂；其它均为市售化学品。

1.2 仪器设备

傅里叶变换红外光谱：Vector33，德国Bruker公司；扫描电子显微镜：LEO2530VP，德国LEO公司；真空泵：2ZX-1，浙江黄岩求精真空泵厂；高剪切分散乳化机：FA25，上海Fluka流体机械制造有限公司；颗粒粒度仪：Mastersizer2000，英国Malvern公司。

1.3 药载聚乳酸微球的制备

PLA微球的制备采用溶剂蒸发的方法[4]。将一定量的PLA和硝苯地平溶解在10 mL二氯甲烷中，进行搅拌使PLA充分溶解。然后，将聚合物溶液滴加到加有聚乙烯醇分散剂的水中并进行搅拌。随着空气和水的界面蒸发，二氯甲烷逐渐挥发，硝苯地平包裹在PLA表面，形成微球，慢慢沉淀出来，微孔过滤3次后，洗涤、真空干燥，得到干净的固态硝苯地平PLA药载微球，于4 ℃避光处保存，具体操作过程如图1所示。

图1 药载PLA微球制备流程

2 结果与讨论

2.1 微球载体性能的影响因素

聚合物微球载体的性能直接决定了药物在实际中的效率、释放、靶性以及其它特征。影响微球载体性能的因素很多，主要通过聚合物浓度、药物的初始含量、微球表面形态以及聚合物与药物的相容性等方面入手，探讨聚合物微球载体的性能。

2.1.1 粒径和载药量的影响

在生物缓释药物中，粒径的大小、分布是药物性能的重要影响因素之一，它决定了药物在体内的良好分散及准确追踪。载药量则是药物效率的主要影响因素之一，载药量的大小，决定了药物的释放量和药物在体内环境的作用率。因此，粒径和载药量是药物有效率的重要指标。

2.1.1.1 PLA浓度的影响

PLA用量对微球性质的影响如表1所示。

表1 PLA用量对微球性质的影响

由表1可以看出，随着聚乳酸用量的不断加大，微球粒径逐渐增大。包载效率同时也随之增大，载药量降低。由于溶液体积不变，PLA增多，溶液粘度增大，分散度降低，微粒聚集的可能性增加，微球粒径也随之增加。

2.1.1.2 初始药物含量的影响

硝苯地平用量对微球性质的影响如表2所示。

表2 硝苯地平用量对微球性质的影响

由表2可以看出，药物用量加大后，体系黏度大幅增加，微球之间团聚、粘连，导致微球粒径变大。随着分散剂的加入，聚合物相互作用力减弱，提高溶液的稳定性，所以粒径变小及药物向连续相乳化的程度决定了药物载量的多少。载药量升高，包载效率反而降低，这是由于药物浓度增加，使得扩散的驱动力增加，最终导致溶剂挥发过程中有药物的损失。由此看出，可以通过加快聚合物的固化速度来提高载药量。

2.1.2 微球表面形态的影响

不同初始药物含量的微球总体和局部的外观形态如图2所示。

(a) w(硝苯地平)=5%

(b) w(硝苯地平)=5%

(c) w(硝苯地平)=10%

(d) w(硝苯地平)=10%

(e) w(硝苯地平)=20%

(f) w(硝苯地平)=20%

(g) w(硝苯地平)=50%

(h) w(硝苯地平)=50%图2 不同初始药物含量的微球的总体和局部的外观形态SEM图

从图2可以看出，药物含量减少时，微球的表面光滑，且分散性较好，当药物含量有所提高时，微球出现粘连现象，并且呈现片状，导致了粒度变大。其原因是当硝苯地平用量有所提高时，扩散到水相中的药物增加，随着溶剂的挥发，硝苯地平沉淀下来。由此可见，PLA对硝苯地平的包载量有限，随着药物用量的增加，药物向外表面迁移。导致玻璃化温度转变，重构了微球的机械性质，从而发生粘连。

2.2 聚合物和药物的相容性

聚合物和药物的相容性影响因素和相互关系如图3所示。

图3 聚合物和药物的相容性影响因素和相互关系

聚合物与药物的相容性关系直接影响到药物在聚合物微球中的存在形态、药物包载量以及药物的释放曲线。每一种聚合物都有其独特的性质与微球匹配。药物与聚合物的相容性和分子之间的相互作用决定着整个聚合物药物微球载体系统的有效性能。

图3反映了聚合物药物相容性的主导作用，包括药物与聚合物之间的相互作用、药物在聚合物中的分散性以及药物存在的形态。而药物与聚合物之间的相互作用和药物的分散性表现在分子基团特征值的变化上；药物的分散性和药物存在的形态又表现在玻璃化转变温度上[5]。因此，可以通过对应的表征评价药物与聚合物的相容性，并且分析其有效性。

2.2.1 DSC分析

不同硝苯地平含量的PLA微球和PLGA50∶50微球的DSC曲线分别见图4和图5。

温度/℃图4 不同硝苯地平含量的PLA微球的DSC曲线

温度/℃图5 不同硝苯地平含量的PLGA50:50微球的DSC曲线

从图4和图5可以看出，PLA的玻璃化温度约为43.9 ℃，PLGA50∶50的玻璃化温度为45.2 ℃，在-50～200 ℃区间没有出现熔融峰，因此是无定型聚合物。不同药物初始含量的微球，没有出现熔融峰，药物以无定型状态分散。对PLGA 50∶50，玻璃化温度逐渐增加，说明粒子之间相互的影响较大。而硝苯地平对PLA影响微弱，两者间作用力较弱，药物与PLA相容性较低。但在室温时，聚合物分子流动性差，分子活动受限，因此分散性较好。

同时，相容性影响药物在聚合物中的分散状态。药物浓度过高，出现相分离现象和结晶趋势，导致溶解速率降低，使药物均匀稳定地分散。

2.2.2 溶解度参数的影响

溶解度参数法可以很好地解释物质的相容性和相互作用。目前预测共混物的性质、相互作用广泛使用Flory-Hoggins交互参数[6]，如式(1)～式(3)所示。

(1)

(2)

(3)

式中：Fdi表示基团的范德华力，N；Fpi为极性作用力，N；Fhi为氢键的作用力，N；δd、δp、δh为溶解度参数；V是体积，m3。公式中把分子分解成基团，可以方便地计算出部分和全部的溶解度参数。表3是不同聚合物和药物的溶解度参数。

表3 根据基团贡献法计算的药物和不同聚合物的溶解度参数

从表3可以看出，溶解度参数值δp差别很大，因此聚合物间的极性差比较大；氢键作用微弱，表明范德华力是主要的相容因素。从表3还可以看出，与相容性相符的数据参数是δd，因此δd越接近，物质越相容。羟基乙酸单体比例越大，聚合物与药物之间的δd越接近，它们相容性越好。

综上所述，不易溶于水的药品口服效果能利用药品扩散的过程而得到提升，并且实现对扩散的调节。但药物载体可以提高药物在微球内部的溶解度，高分子的抗增塑机制可以防止药品固化析出的进行。完美状态中，药品自微观状态融入高分子内部，构成“固态液体”。所以，选用适当的高分子可以促进药品在其内部溶解达到平衡、稳固。药品与高分子是否相适应决定于药品的溶解、包载速度、分散机制等因素。以适应度的探究为基础，综合实验数据及大量溶解度参数值的分析，就能够指导药物载体的研发及应用。

3 结 论

本文主要研究了微球制备的过程、聚合物用量、药物含量、分散剂和药物相容性等对微球性能的影响。

(1) 随着PLA用量的不断加大，微球粒径逐渐增大。由此看出，PLA的用量不宜过大，控制PLA的用量，可以得到较小的粒径和较稳定的分散体系。对于载药量，可以通过加快聚合物的固化速度来提高。

(2) 微球表面形态受药物含量影响较大，药物含量减少时，微球的表面光滑，且分散性较好；当药物含量有所提升时，重构了微球的机械性质，从而发生粘连。因此药物的投放量不宜过大。

(3) 利用DSC对药物的相容性进行了表征，并分析了相容性对药物微球性质的影响，可以发现溶解度参数对相容性的影响更为显著。药物与聚合物之间的相容性，是影响药物微球性质的关键因素，以此为指导，可以针对性地设计合理的药物与聚合物的结合材料。药物和聚合物的相容性是影响微球载体性质的本质原因之一。基于相容性规则可用于选择和设计适宜的药物载体的聚合物材料。

参 考 文 献：

[1] Langer R.Transdermal drug delivery：Past progress,current status,and future prospects[J].Advanced Drug Delivery Reviews，2004，56：557-558.

[2] Brnanon-Peppas L.Recent advances on the use of biodegradable micro particles and Nan particles in controlled drug delivery[J].International Journal of Pharmaceutics，1995，116:1-9.

[3] Anderson J M.Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres[J].Advanced Drug Delivery Reviews，1997，28:5-24.

[4] Jiang G,Woo BH,Kang F.Assessment of protein release kinetics，stability and protein polymer interaction of lysozyme encapsulated poly(D,L-laetide-co-glycolide) microspheres[J].Journal of Controlled Release.2002，79:137-145.

[5] Dunne M,Bibby DC,Jones JC.Encapsulation of protmaine sulphate compacted DNA in polylactide and polylactide-co-glycolide micro particles[J].Journal of Controlled Release，2003，92:209-219.

[6] Lescure F,Seguin C,Breton P.Preparation and characterization of novel poly(methylidenemalonoate2.1.2.)-made nanoparticles[J].Pharm Res，1994,11：1270-1277.