不同促排卵方案用于PCOS患者宫腔内人工授精的临床效果分析

罗小欢 夏 薇 苏 宁 王 维 曾艳华

广东省广州市第一人民医院生殖健康与不孕症专科（510180）

多囊卵巢综合征（PCOS）是导致育龄妇女不孕的常见病因之一，文献报道其发生率为5%～10%［1］，PCOS以持续性无排卵、闭经、高雄激素血症和多囊卵巢为主要特征，占排卵性不孕的50%～70%。促排卵方案联合宫腔内人工授精（IUI）有助于PCOS性不孕患者获得妊娠。随着不同促排卵药物的出现，各种促排卵药物及其配伍方案均被应用于治疗PCOS性不孕。本文对不同促排卵方案用于PCOS患者IUI的效果进行分析，旨在筛选出最优促排卵方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析本科2010年1月～2013年12月339例PCOS不孕症患者634个IUI周期的临床资料。患者年龄27.91±2.99（22～34）岁，不孕年限2.68±1.89（1～8）年，其中原发不孕225例，继发不孕114例。纳入标准：①符合2003年鹿特丹PCOS的诊断标准［2］；②IUI治疗前均予以达英－35或加用二甲双胍、地塞米松等预治疗3～6个月，高泌乳素血症者予以溴隐亭调节，月经周期第1～3天查性激素结果基本正常。③行子宫输卵管造影或腹腔镜证实至少一侧输卵管通畅；④男方精液常规符合IUI标准，手术日前向运动精子总数≥10×106/ml。排除合并子宫、宫颈、输卵管及免疫因素导致的不孕，因个人原因中途放弃治疗的周期数不纳入统计数据。所有患者术前均签署知情同意书。

1.2 分组

根据采用的促排卵药物及其配伍进行分组，分别是氯米芬（CC）组（84周期）、来曲唑（LE）组（76周期）、尿促性素（HMG）组（153周期）、卵泡刺激素（FSH）组（45周期）、CC＋HMG组（96周期）、CC＋FSH组（75周期）、LE＋HMG组（49周期）和LE＋FSH组（56周期），将8组方案归类为单纯口服药物组（CC组和LE组）、促性腺激素（Gn）组（HMG组和FSH组）、CC联合药物组（CC＋HMG组和CC＋FSH组）和LE联合药物组（LE＋HMG组和LE＋FSH组）。

1.3 方法

1.3.1 促排卵治疗 CC组（CC，50mg/片，塞浦路斯高特制药有限公司）：月经周期第5天或者撤药性出血第5天开始口服CC 50～150mg/d，连用5d；LE组（LE，2.5mg/片，江西恒瑞医药股份有限公司）：月经周期第5天或者撤药性出血第5天开始口服LE 5mg/d，连用5d；HMG及FSH 组：月经第5天开始肌内注射HMG（乐宝得，75U/支，珠海丽珠集团丽珠制药厂）或者FSH（丽申宝，75U/支，珠海丽珠集团丽珠制药厂）37.5～150U/d，连用5d。上述用药5d后均行阴道B超监测，根据卵泡发育情况调整用药方案或剂量，直至人绒毛膜促性腺激素（hCG）日；联合药物组（CC＋HMG、CC＋FSH、LE＋HMG、LE＋FSH）：当连续口服CC或者LE 5d后行阴道B超仍未见优势卵泡时，添加HMG或者FSH 37.5～75U/d进一步促进卵泡发育［3］，并根据卵泡发育情况调整用药剂量，直至hCG日。

1.3.2 卵泡监测及手术时间 各组均以阴道B超监测卵泡生长发育，结合黄体生成激素（LH）试纸、宫颈黏液Insler评分［4］决定IUI手术时间。B超监测优势卵泡直径≥16mm时，开始每天验尿LH，当优势卵泡平均直径达18～20mm时，宫颈黏液评分≥8分，验尿LH（＋）时，于当天注射hCG（5000U/支，珠海丽珠集团丽珠制药厂）或注射促性腺激素释放激素激动剂（GnRH－a，达必佳，0.1mg/支，瑞士辉凌制药有限公司）诱发排卵（卵泡数≤2个，肌内注射hCG 5000～10 000U；卵泡数≥3个，皮下注射达必佳0.2mg），24h后行IUI；验尿 LH（－）时，当天晚上22：00点注射hCG或达必佳，36h后行IUI。排卵后予以黄体支持：肌注黄体酮（20mg/支，浙江仙琚制药有限公司）20mg/d，共14d或者hCG 2000U，1次/3d，共3次；口服地屈孕酮（达芙通，10mg/片，荷兰 Abbott Biologicals B.V.）20mg/d或者黄体酮胶囊（益玛欣，100mg/粒，浙江仙琚制药有限公司）200mg/d，共14d；若予达必佳诱发排卵则加用口服戊酸雌二醇（补佳乐，1mg/片，拜耳医药保健有限公司广州分公司 ）2mg/d，共14d。本科黄体支持方法采用口服黄体酮类药物（黄体酮胶囊或者地屈孕酮）联合肌注hCG或者肌注黄体酮进行。

1.3.3 精液处理 根据精液情况采用上游法或者密度梯度法收集精子。处理后前向运动精子总数均≥10×106/ml。

1.3.4 观察项目 比较各组患者年龄、不孕年限、体重指数（BMI）、基础内分泌指标、基础窦卵泡数（AFC）、优势卵泡数、排卵数、单卵泡发育成熟率、最大卵泡直径、到达hCG日天数、初始及手术日子宫内膜厚度、Gn使用天数及使用总量、黄素化未破裂卵泡综合征（LUFS）和卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率、临床妊娠率、流产率、多胎妊娠和异位妊娠发生率等。

1.3.5 妊娠诊断标准 所有患者IUI后14d返院行尿hCG或者血β-hCG检测，hCG（＋）者IUI后5周行阴道B超，如见宫内孕囊或原始心管搏动确定为临床妊娠。

1.4 统计学处理

采用SPSS16.0软件进行数据分析，不同组间的均数比较采用F检验，两两均数比较采用SNK－q检验，率的比较采用χ2检验或者校正χ2检验、Fish检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征

各组患者年龄、不孕年限、BMI、AFC、基础FSH、LH/FSH、睾酮（T）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同促排卵方案组患者基本特征比较（±s）

表1 不同促排卵方案组患者基本特征比较（±s）

年龄（岁） 28.43±1.72 28.74±2.62 28.01±2.84 28.19±3.29 28.06±3.25 29.67±1.16 26.83±3.37 27.3±2.11 1.28 0.26不孕年限 2.29±0.76 2.74±2.16 2.58±1.54 2.90±2.34 3.09±1.36 2.33±1.58 2.75±2.11 2.50±1.57 0.83 0.56 BMI（kg/m2） 21.84±2.15 20.96±3.24 22.49±3.41 23.25±4.02 22.41±2.75 21.43±1.72 22.58±3.22 22.96±3.63 1.16 0.33 AFC （个） 17.57±5.81 19.05±5.89 16.06±5.24 16.23±4.65 16.94±5.32 17.00±6.87 18.80±6.32 19.80±6.53 1.26 0.27 bFSH （U/L） 6.68±1.23 6.21±1.04 6.41±1.74 7.02±2.00 5.90±1.64 6.17±0.41 5.23±1.42 5.79±0.81 1.51 0.18 LH/FSH 1.10±0.45 1.24±0.65 1.19±0.74 1.19±0.86 1.58±0.88 1.48±0.70 1.30±075. 1.13±770. 1.10 0.37 T（nmol/L） 1.91±0.53 1.87±0.65 1.87±0.69 1.76±0.47 1.85±0.71 1.94±0.28 1.88±0.46 2.42±0.26 1.29 0.26

2.2 不同促排卵方案卵泡发育情况比较

比较各组hCG日优势卵泡（直径＞14mm）数和排卵数，Gn组（FSH组、HMG组）及CC联合药物组（CC＋HMG组、CC＋FSH组）的优势卵泡数和排卵数均多于单纯口服药物组（CC组、LE组）及LE联合药物组（LE＋HMG组、LE＋FSH组），差异有统计学意义（P＜0.05）；而Gn组与CC联合药物组比较，单纯口服药物组与LE联合药物组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。比较各组单卵泡发育成熟率以LE组最高，与其余7个组比较差异有统计学意义（P＜0.01）；而CC组和LE联合药物组（LE＋HMG组、LE＋FSH组）的单卵泡发育成熟率亦高于Gn组（FSH组、HMG组）和CC联合药物组（CC＋HMG组、CC＋FSH组），差异有统计学意义（P＜0.05）；CC组与LE联合药物组比较、Gn组与CC联合药物组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。比较各组到达hCG日所需天数，HMG组、CC＋HMG组、LE＋HMG组均多于单纯口服药物组（CC组、LE组），差异有统计学意义（P＜0.05），HMG组、CC＋HMG组和LE＋HMG组到达hCG日所需天数与FSH组、CC＋FSH组和LE＋FSH组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。单纯口服药物组（CC组、LE组）与FSH组、CC＋FSH组、LE＋FSH组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。各组最大卵泡直径、LUFS发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 不同促排卵方案组的卵泡发育及子宫内膜情况

2.3 不同促排卵方案子宫内膜厚度比较

各组初始子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。手术日子宫内膜厚度CC组最薄，与其余各组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），剩余7个组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。对于促排过程中子宫内膜较薄的部分周期，使用了补佳乐等增加子宫内膜厚度的药物，但CC组手术日子宫内膜厚度＜8mm仍有9个周期，占10.71%（9/84），与其余各组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 Gn使用天数和使用总量比较

联合药物组（CC＋HMG组、LE＋HMG组、CC＋FSH组、LE＋FSH组）使用Gn的天数及使用支数均少于Gn组（FSH组、HMG组），差异有统计学意义（P＜0.05），而FSH组与 HMG组比较及CC＋HMG组、LE＋HMG组、CC＋FSH 组、LE＋FSH组4个组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 不同促排卵方案组Gn使用情况（±s）

表3 不同促排卵方案组Gn使用情况（±s）

＊与联合药物组比较P＜0.05

F P Gn使用天数（d） 6.88±2.35＊ 6.88±2.35＊ 7.34±2.99 6.33±2.07 8.95±5.39 6.70±2.26 2.5项 目 HMG组 FSH组 CC＋HMG组 CC＋FSH组 LE＋HMG组 LE＋FSH组5 0.04 4 0.02 Gn使用总量（支） 17.86±10.28＊ 12.96±7.04＊ 7.84±3.80 6.31±4.43 8.92±3.82 6.88±2.35 2.3

2.5 妊娠结局及并发症的发生率

339对患者夫妇共行634个IUI周期，109个周期获得临床妊娠，周期临床妊娠率为17.19%（109/634），累计妊娠率为32.15%（109/339）；另有13个IUI周期早期自然流产或者胚胎停止发育，流产率为11.93%（13/109）；4个周期为异位妊娠，异位妊娠率为3.67%（4/109）；78例单胎妊娠，11例双胎妊娠，3例三胎妊娠（均减胎为单胎或者双胎），多胎妊娠率12.84%（14/109）；发生轻度 OHSS 4例，发生率0.63%（4/634），无中、重度 OHSS发生。CC组的临床妊娠率除与LE组比较差异无统计学意义外（P＞0.05），明显低于其余6个组（P＜0.05）。LE组的临床妊娠率高于CC组低于其余6组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。各组间流产率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。HMG组及FSH组分别出现了3例及1例轻度OHSS，其余各组均未发生。多胎妊娠HMG组7例，FSH组4例，CC＋HMG组、CC＋FSH组和LE＋HMG组各有1例。CC组、HMG组、FSH组和LE＋HMG组各出现1例异位妊娠。见表4。

表4 不同促排卵方案组IUI临床结局比较

3 讨论

PCOS是妇产科的常见病及多发病，对育龄期妇女最大的困扰是由于排卵障碍而导致不孕，故需要对PCOS不孕症患者采用个体化促排卵治疗。PCOS不孕症患者对促排卵药物的敏感性反应不一，本文通过研究不同促排卵药物及其配伍在PCOS不孕症患者IUI中的应用，希望找到一种具有较高临床妊娠率，又能减少OHSS及多胎妊娠发生的优选方案。Willis等［5］研究认为Gn类药物促排卵比单独口服药物有较高的妊娠率，但有较高的OHSS发生率、多胎妊娠率及成本，联合促排方案可减低其风险而不影响妊娠率，且弥补了口服药物的缺点。

本研究比较8种促排卵方案的优势卵泡数和排卵数发现，Gn组和CC联合药物组的优势卵泡数和排卵数均多于单纯口服药物组和LE联合药物组，4例轻度OHSS均出现在Gn组，14例多胎妊娠出现在Gn组和联合药物组（Gn组11例，联合药物组3例），其余各组均未发生。当应用CC促排卵未能成功诱导优势卵泡时，添加Gn可有效改善卵泡发育，明显提高卵泡的数量和生长速度。对于PCOS等合并排卵障碍的患者来说，应用Gn可促使多个卵泡发育并排出，但易导致OHSS及增加多胎妊娠率。由于使用hCG诱发排卵以及黄体支持容易导致OHSS的发生，以及妊娠后可能进一步加重OHSS，因此在促排卵周期中当成熟卵泡数≥3个，使用GnRH－a代替hCG诱发排卵以及使用肌注黄体酮代替hCG进行黄体支持以减少发生OHSS的风险。目前国内外多数报道显示GnRH－a代替hCG诱发排卵，其排卵率、妊娠率以及卵子质量相仿，但OHSS的发生率及程度较低［6－7］。

8种促排卵方案中，以LE的单卵泡发育成熟率最高（63/76，82.89%），与其余7组比较有差异。这与有关研究报道使用LE促排卵单卵泡率81.6%［8－9］相 似。这 可 能 与 LE 半 衰 期 较 短 （约48h），使用LE出现优势卵泡后体内雌激素增多，通过负反馈抑制FSH的释放，从而减少卵泡的发育有关。LE联合药物组的单卵泡发育成熟率亦高于Gn组及CC联合药物组，可见即使添加Gn，LE联合药物组仍有较高的单卵泡周期数。

传统上认为CC是PCOS不孕症患者的一线促排卵药物，由于其安全、方便、经济等优点广泛应用于临床［10］，但存在对子宫内膜影响大，排卵率高、妊娠率低等缺点［11］。本研究亦发现，在初始子宫内膜厚度无差异的基础上，术日子宫内膜的厚度以CC组最薄；即使使用了补佳乐和阿司匹林等增加子宫内膜厚度的药物，CC组术日仍有9个促排周期的子宫内膜＜8mm，与其余各组比较有差异。但CC联合药物组的子宫内膜厚度明显大于CC组，可见CC联合用药方案可明显改善子宫内膜的厚度，弥补了单纯口服CC的不足。

临床工作中常根据PCOS患者的特点采用HMG低剂量（37.5～75U）递增方案促进卵泡发育。Balassch等［12］研究显示PCOS患者采用37.5 U低剂量的Gn方案足以促进卵泡发育，但低剂量递增的方案也增加了部分周期的治疗时间和Gn使用数量。本研究发现到达hCG日平均天数，HMG组、CC＋HMG组、LE＋HMG组分别多于CC组及LE组，除口服CC或者LE 5d后阴道B超未见优势卵泡时再添加HMG从而增加了治疗天数外，也与使用HMG时许多周期采用低剂量（37.5U）递增的促排卵方案有关，从而使部分周期的治疗时间与Gn的总使用剂量增加。另外，Badawy等［13］的研究结果发现联合用药方案可以明显减少Gn的使用时间及使用剂量，与本研究结果相符。连续5d的口服药物可促使一批小卵泡的发育，但下丘脑的负反馈效应使Gn分泌仍未达到卵泡优势化的阈值，在此基础上再添加外源性Gn，可明显增加卵泡的生长速度，也可减少Gn的使用时间和使用剂量。

CC组的临床妊娠率除与LE组比较无差异，明显低于其余6组，与Papageorgiou等［14］的荟萃分析相似，可能与其抗雌激素作用导致子宫内膜发育不良，子宫容受性下降有关。Gn组和联合药物组的临床妊娠率相当，联合药物获得满意的妊娠率可能与添加Gn后弥补改善了单纯口服药物的不足有关。

综上所述，PCOS患者各种促排卵治疗方案各有优缺点，均切实可行，但CC的妊娠率较低，可能与其抗雌激素作用有关；LE有较高的单卵泡发育成熟率，单独使用或与Gn联合应用均可获得满意的妊娠率；Gn组和联合药物组的临床妊娠率相当，但单独使用Gn伴随较高的OHSS发生率和多胎妊娠率，而联合促排方案则可明显减少Gn的使用天数及总使用量，减少OHSS的发生率和多胎妊娠率。综上所述，联合促排方案更加合理、经济、有效，值得推广。

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