二甲双胍单用或联合沙格列汀对初发老年2型糖尿病患者胰岛B细胞功能的影响及疗效分析

王思瑶 李军 曹国磊 周婷

二甲双胍单用或联合沙格列汀对初发老年2型糖尿病患者胰岛B细胞功能的影响及疗效分析

王思瑶 李军 曹国磊 周婷

目的 观察二甲双胍单药治疗及联合DPP⁃4抑制剂沙格列汀对初发老年2型糖尿病患者胰岛B细胞功能的影响及血糖控制情况。 方法 选择初发老年2型糖尿病患者110例，随机分为沙格列汀联合二甲双胍治疗组（联用组）55例及二甲双胍单药治疗组（单用组）55例，测定2组治疗前及治疗12周后空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FIns）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c），同时计算胰岛素分泌指数（HOMA⁃β），并进行组间比较。 结果 （1）单用组治疗12周后FPG由（8.13±1.12）mmol／L降至（7.23±2.05）mmol／L，2hPG由（12.26±2.72）mmol／L降至（10.46±1.13）mmol／L，HbA1c由（8.20±2.28）%降至（6.94±2.03）%，差异均有统计学意义（P＜0.05），FIns、HOMA⁃β较治疗前升高但差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）联用组治疗12周后FPG由（8.39±1.21）mmol／L降至（6.19±1.32）mmol／L，2hPG由（12.39±2.64）mmol／L降至（8.06±1.03）mmol／L，HbA1c由（8.22±2.10）%降至（6.23±1.90）%，以上3项指标均较治疗前明显下降（P＜0.05），且FIns、HOMA⁃β均高于同组治疗前（P＜0.05）。（3）治疗12周后与单用组比较，联用组的FPG、2hPG以及HbA1c均显著降低（P＜0.05），且FIns、HOMA⁃β均增加（P＜0.05）。 结论 在初发老年2型糖尿病患者中二甲双胍联合沙格列汀不仅可有效地控制血糖，而且可改善胰岛B细胞功能。

沙格列汀；二甲双胍；2型糖尿病；B细胞功能

糖尿病已成为当今社会危害公众健康的主要杀手之一，2型糖尿病（T2DM）是一种因胰岛素绝对或相对不足而引起的慢性综合性代谢性疾病，其主要特点是高血糖及糖尿［1］。近年来，随着人口的老龄化及人们生活水平的不断提高，T2DM的发病率迅速升高，使患者的生活质量和健康受到严重影响［2］。T2DM的新型口服药物——二肽基肽酶⁃4（DPP⁃4）抑制剂，能够改善血糖水平，同时减少低血糖发生和体质量增加的风险，但在初发老年T2DM人群中的应用报道较少。本研究将初发老年T2DM患者随机分为二甲双胍单用组及沙格列汀联合二甲双胍联用组，观察并比较不同治疗方案对初发老年T2DM患者的疗效及对胰岛B细胞功能的影响，为老年T2DM的治疗提供相关依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2012年12月至2014年3月门诊就诊或住院的初发老年T2DM患者110例，其中男48例，女62例。糖尿病诊断均符合世界卫生组织1999年糖尿病诊断标准。入选病例糖化血红蛋白（HbA1c）＜9%，前3月内未参加任何药物试验，且未进行降糖治疗，同时排除患有严重心、脑、肝、肾疾病、酮症酸中毒及有二甲双胍禁忌证的患者。本试验通过伦理委员会批准，入选受试者均已签署知情同意书。入选患者随机分为2组：沙格列汀联合二甲双胍治疗组（联用组）55例，其中男25例，女30例，年龄60～72岁，平均（66.5±3.5）岁；二甲双胍单药治疗组（单用组）55例，其中男23例，女32例，年龄60～75岁，平均（68.7±4.3）岁；此外，有5人（单用组3例，联用组2例）在治疗12周后失访。

1.2 方法 2组均实施饮食控制、运动疗法以及健康教育等基础治疗，其中单用组服用二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371）开始每次0.25 g，2～3次／d，以后根据疗效逐渐加量，一般1～1.5 g／d，≤2 g／d；联用组口服用沙格列汀（安立泽，中美上海施贵宝制药公司）5 mg 1次／d＋二甲双胍500 mg 3次／d，2组治疗时间均为12周。测定及记录治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、HbA1c（色谱法）、空腹胰岛素（Fins）（化学发光法），均抽取静脉血，所有标本在0.5 h内送检；计算胰岛细胞功能指数（HOMA⁃β），HOMA⁃β＝20×Fins／（FPG－3.5）。同时，治疗后每周2～5次检测FPG、2hPG和（或）随机血糖，记录低血糖事件（血糖≤3.9 mmol／L）发生次数及药物不良反应相关事件。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行分析。计量数据以¯x±s表示，2组组间计量资料比较采用成组t检验，2组治疗前后计量资料比较采用配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较 2组患者在年龄、FPG、FIns、2hPG、HbA1c、HOMA⁃β等指标无统计学差异（P均＞0.05）（表1），具有可比性。2.2 治疗前后组内、组间疗效比较 单用组治疗12周后FPG、2hPG及HbA1c水平较治疗前均有明显降低（P均＜0.05）；联用组治疗后FPG、2hPG及HbA1c水平明显低于治疗前（P＜0.05），且治疗12周后以上3项指标均显著低于单用组（P＜0.05），见表2。

表1 2组一般临床资料比较（¯x±s，n＝55）

表2 2组治疗前后血糖及HbA1c比较（¯x±s）

2.3 治疗前后组内、组间胰岛B细胞功能的比较治疗12周后联用组FIns、HOMA⁃β均显著高于治疗前（P＜0.05），而单用组治疗前后FIns、HOMA⁃β无统计学差异（P＞0.05）；治疗12周后联用组与单用组比较，FIns、HOMA⁃β均增加（P＜0.05），见表3。

2.4 2组不良反应发生情况比较 联用组1例发生低血糖，无明显恶心等胃肠道反应；单用组发生3例低血糖，恶心、胃部不适2例。治疗前后2组肝、肾功能均无异常。

表3 2组治疗前后胰岛B细胞功能的比较（¯x±s）

3 讨论

研究表明，T2DM患者主要有3方面的缺陷：胰岛素抵抗、B细胞功能障碍和肝葡萄糖过度产生［3］。如何改善胰岛素抵抗，恢复胰岛B细胞胰岛素分泌功能一直是糖尿病领域的研究热点。而且许多针对T2DM病因的新靶点不断被开发，出现了一系列可持续控制血糖水平、有效阻滞病情发展的新型糖尿病药物。其中以DPP⁃4为靶点的药物研究最为突出［4］。沙格列汀是一种新型的DPP⁃4抑制剂，目前主要用于糖尿病的治疗，能促进糖尿病患者胃肠道细胞分泌的肠促胰素，如胰高糖素样肽（GLP）⁃1，并能延长GLP⁃1的作用时间及抑制葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）等的降解，促使胰腺B细胞增加胰岛素的合成与分泌，抑制胰岛A细胞的胰高糖素的活性，具有促进胃排空［5］的作用，同时改善餐后B细胞对葡萄糖的反应［6］。盐酸二甲双胍的降糖机制主要是抑制肝糖异生，糖原分解，降低肝糖输出，促进外周组织对葡萄糖的利用［7］。二甲双胍的机制、作用已有很多研究报道，但沙格列汀联合二甲双胍在老年新发糖尿病患者中使用尚缺乏充足的临床资料。

本研究显示，与治疗前相比，2组受试者FPG、2hPG及HbA1c均明显下降，但联用组较二甲双胍单药治疗组血糖各项指标的控制更理想，这与6项国际临床研究（总样本量逾3000例）分别在不同降糖方案基础上加用沙格列汀，FPG、2hPG及HbA1c均较基线降低结果相一致［8］；联用组治疗后的FIns、HOMA⁃β均高于治疗前和同时期对照组，这与李娟娟等［9］提出沙格列汀联合二甲双胍治疗组胰岛素分泌水平及HOMA⁃β值更高、血糖及HbA1c下降的幅度更大，提示其胰岛B细胞功能得以改善的结论相符。本研究认为在新发老年T2DM的患者中联合方案的疗效及B细胞功能改善更优，可能是沙格列汀在增加胰岛素释放和分泌的同时，能更有效地控制血糖，从而改善胰岛功能。

综上所述，我们认为，对于初发老年T2DM患者，联合应用沙格列汀和二甲双胍不失为一个很好的搭配方法，既可有效控制血糖，又可改善胰岛B细胞功能，延缓B细胞衰竭，延缓T2DM的进程。但仍需扩大样本量，延长观察时间，以得到更准确、更可靠的临床资料，为老年T2DM患者的有效治疗提供依据。

［1］ Matsuyama⁃Yokono A，Tahara A，Nakano R，et al.Antidia⁃betic effects of dipeptidyl peptidase⁃Ⅳinhibitors and sulfo⁃nylureasinStreptozotocin⁃nicotinamide⁃inducedmildly diabetic mice［J］.Metabolism，2009，58（3）：379⁃386.

［2］ Kim MH，Lee MK.The incretins and pancreatic beta⁃cells：use of glucagon⁃like peptide⁃l and glucose⁃dependent insuli⁃notropic polypeptide to cure type 2 diabetes mellitus［J］.Ko⁃rean Diabetes J，2010，34（1）：2⁃9.

［3］ Schofield CJ，Sutherland C.Disordered insulin secretion in the development of insulin resistance and type2 diabetes［J］. Diabet Med，2012，29（8）：972⁃979.

［4］ 黄建权，王观春.DPP⁃4抑制剂的构效关系研究进展［J］.药品评价，2011，8（21）：14⁃20.

［5］ 王颖峥，路敏，周颖，等.沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性和安全性的meta分析［J］.药物不良反应杂志，2012，14（5）：277⁃281.

［6］ Aroda VR，Henry RR，Han J，et al.Efficacy of GLP⁃1 receptor agonists and DPP⁃4 inhibitors：meta⁃analysis and systematic review［J］.Clin Ther，2012，34（6）：1247⁃1258.

［7］ 于征，冯建华.盐酸二甲双胍对2型糖尿病中肥胖患者血浆胰高血糖素样肽⁃1和抵抗素水平的影响［J］.陕西医学杂志，2011，40（3）：347⁃349.

［8］ Charbonnel B，Karasik A，Liu J，et al.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase⁃4 inhibitor sitaglipitin added to on⁃going metformin therapy in patients with type 2 diabtets inadequately controlled with metformin alone［J］.Diabetes Care，2006，29（12）：2638⁃2643.

［9］ 李娟娟，刘传梅，董晓云，等.沙格列汀和（或）二甲双胍治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响［J］.中国医药科学，2013，21（3）：16⁃18.

Effect of metformin combined with saxagliptin on B cell functions in elderly patients with newly diagnosed type 2 diabetes

WANG Si⁃yao，LI Jun，CAO Guo⁃lei．
Department of Endocrinology；ZHOU Ting．Department of Center Laboratory，the First Affiliated Hospital of the Medicine College，Shihezi University，Shihezi 832000，China

Objective To evaluate the effect of metformin combined with saxagliptin on B cell functions in elderly patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Methods A total of 110 elderly patients with newly diagnosed type 2 dia⁃betes were randomly assigned into metformin monotherapy group and metformin combined with saxagliptin group（combination group）.The fasting plasma glucose（FPG），2⁃hour postprandial（2hPG），fasting insulin（FIns）and hemoglobin（HbA1c）were detected before and 12 weeks after treatment.The index of β cell function（HOMA⁃β）was also calculated. Results （1）In metformin monotherapy group，the levels of FPG，2hPG，HbA1c were respectively reduced to（7.23±2.05）mmol／L，（10.46±1.13）mmol／L and（6.94±2.03）%after 12 weeks（P＜0.05），and the levels of FIns and HOMA⁃β showed no statistical difference（P＞0.05）.（2）In combination group，the levels of FPG，2hPG and HbA1c were also obviously reduced after 12 weeks treatment（P＜0.05）.In addition，the levels of FIns and HOMA⁃β were higher than before（P＜0.05）.（3）Compared with monotherapy group，there were significant decreases in FPG，2hPG and HbA1c in the combination group，and significant increases in HOMA⁃β and FIns after 12 weeks'treatment（P＜0.05）. Conclusions Saxagliptin combined with metformin therapy can not only control the blood glucose efficiently but also im⁃prove the B cell function for the elderly patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus.

saxagliptin；metformin；type 2 diabetes mellitus；B cell function

R 587.1

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.03.017

2014⁃06⁃04）

832000新疆维吾尔自治区石河子市，石河子大学医学院第一附属医院内分泌代谢科（王思瑶，李军，曹国磊）；中心实验室（周婷）

李军，Email：xjlijun＠163.com