抗血小板药物致消化道损伤患者的药学干预

郭丽萍，陈聪琴，邓 娇，赵庆春*

抗血小板药物致消化道损伤患者的药学干预

郭丽萍1,2，陈聪琴2，邓 娇1，赵庆春1*

目的 探讨对抗血小板药物致消化道损伤患者进行药学监护的方法。方法 为1例抗血小板药物致消化道损伤患者制订并实施个体化的药学监护计划，同时根据药物的临床疗效及时调整药学监护方案。结果 临床药师以抗血小板药物和质子泵抑制剂的合理使用作为切入点，开展药学监护。结论 对抗血小板药物致消化道损伤患者实施全程的药学监护，可及时发现并解决患者的药物治疗问题，促进合理用药，提高治疗水平。

抗血小板药物；消化道损伤；药学实践；临床药师

0 引言

氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板疗法已成为急性冠脉综合征(ACS)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后抑制血小板聚集功能的“金标准”[1]。抗血小板药物在预防冠脉血栓形成的同时，也增加了消化道出血的风险[2]。本文通过分析1例抗血小板药物致消化道损伤病例，探讨临床药师提供药学服务的切入点，保证患者用药的安全性和有效性。

1 病例摘要

患者，男，71岁，2013年8月19日入院。患者1周前无明显诱因排柏油样成形黑便，2～3 d排1次，约50 mL/次，伴有头晕、大汗，出现一次意识障碍，偶有恶心，无呕吐、呕血，无腹痛、腹胀，无反酸、烧心，患者未行胃镜检查，未系统治疗，为进一步诊治来我院。临床诊断：①消化道出血；②高血压病3级(极高危)；③冠状动脉粥样硬化性心脏病、PCI术后。患者有冠心病病史3年，于2012年11月在我院行冠脉支架植入治疗。植入药物涂层支架2枚，术后一直服用阿司匹林、氯吡格雷等药物，有高血压病史10余年，血压最高达180/100 mmHg，口服替米沙坦治疗，血压控制尚可。否认糖尿病、肝炎、结核病史，否认外伤史，无食物、药物过敏史。患者既往口服阿司匹林肠溶片100 mg，1次/d；硫酸氢氯吡格雷片75 mg，1次/d；酒石酸美托洛尔片 6.25 mg，2次/d；替米沙坦片40 mg，1次/d；瑞舒伐他汀钙片10 mg，每晚1次。

2 治疗过程

2.1 初始治疗方案 患者入院查体：体温：36.3 ℃，脉搏：83次/min，呼吸：17次/min，血压：109/66 mmHg，贫血貌，神志尚清楚，声音低沉，查体合作。皮肤色泽略白，无肝掌、蜘蛛痣及皮下结节。浅表淋巴结未触及肿大。巩膜无黄染，睑结膜略苍白，心肺听诊无异常，全腹软，无压痛反跳痛，未触及包块。肝脾肋下未触及，胆囊未触及，肠鸣音正常，双下肢无浮肿。门诊化验示：白细胞7.2×109/L，中性粒细胞百分比61%，血红蛋白78 g/L，红细胞2.25×1012/L，便隐血阳性。

综合分析以上因素后，制定初始治疗药物方案，见表1。

表1 初始药物治疗方案

2.2 临床药师干预

2.2.1 药学监护计划 临床药师在协助临床医师制订治疗方案的同时，根据患者的用药方案制订用药监护计划：①密切监测患者的血常规、凝血系列、血脂、肝肾功、离子等指标；②监测患者的血压、心率、心电图变化；③复方氨基酸注射液输注过快有可能导致高氨血症和血浆尿素氮的升高，应监测输液速度，缓慢输注；④瑞舒伐他汀钙片可能会引起血清转氨酶升高，如果血清转氨酶升高超过正常值上限3倍，应停用该药或降低剂量。

2.2.2 治疗方案及药学监护点的调整 入院第2天，患者既往行PCI，术后长期口服阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，而奥美拉唑和氯吡格雷均通过细胞色素P450酶系代谢，二者存在竞争性抑制，从而降低了氯吡格雷抗血小板的活性。故临床药师建议将奥美拉唑换为对细胞色素P450酶系影响较小的泮托拉唑，与医师沟通后调整治疗方案：停用注射用奥美拉唑钠，改用注射用泮托拉唑钠40 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉续滴，1次/d。

根据治疗方案的调整，临床药师同时调整了药学监护计划：①密切监测患者的血小板计数、血红蛋白指标；②监测患者的血脂、肝肾功、血压、心率及心电图变化；③嘱患者白天输注泮托拉唑，夜晚服用氯吡格雷，与泮托拉唑给药间隔2个血浆半衰期，减少两者的相互作用。

2.2.3 治疗方案及药学监护点的再次调整 入院第3天，患者行胃镜检查示胃多发溃疡、十二指肠溃疡，幽门螺旋杆菌(HP)检测阴性。复查血常规示：白细胞6.3×109/L，中性粒细胞百分比61.5 %，血红蛋白67 g/L，红细胞2.14×1012/L，血小板125×109/L。患者长期服用阿司匹林和氯吡格雷，考虑出血原因为抗血小板药物引起的消化道损伤，鉴于患者目前存在消化道出血，贫血明显，既往有冠心病病史，随时可能诱发心脑血管意外，故调整治疗方案：停用阿司匹林和氯吡格雷，予患者输注2 U红细胞纠正贫血。

根据治疗药物的调整，临床药师调整了药学监护要点：①密切监测患者的心率、血压、心电图的变化，以及心肌酶谱指标；②继续监测患者的血常规、凝血系列及肝肾功指标；③输血过程中，应密切观察有无局部疼痛，有无输血反应，如有严重反应，应立即通知医师，停止输血，并保留余血以备检查分析原因。

2.2.4 治疗方案及药学监护点的再次调整 入院第7天，患者未再出现黑便，无胸痛、胸闷，两次复查便隐血均为阴性，多次复查血红蛋白均维持在90 g/L左右，考虑患者消化道出血已停止。临床药师建议：患者目前病情平稳，消化道无活动性出血，可恢复使用氯吡格雷抗血小板治疗，待抑酸治疗2周后复查胃镜，视溃疡愈合情况考虑是否恢复口服阿司匹林。与临床医师沟通后，调整治疗方案：加用硫酸氢氯吡格雷片75 mg口服，1次/d。患者于2013年9月6日好转出院。

调整治疗方案后的药学监护要点：①嘱患者及家属注意观察有无腹部不适或呕血、黑便等异常情况发生，并及时告知医师；②监测患者的血常规、便潜血、心率及肝肾功；③应用泮托拉唑可能增加骨折风险，患者为老年男性，应嘱患者尽量避免剧烈运动，如需长期服用泮托拉唑，应嘱患者定期检查骨密度。

3 讨论

3.1 PCI术后患者保护胃黏膜药物的选择 氯吡格雷联合阿司匹林可强化抗血小板作用，降低心血管事件发生率，已被广泛应用于冠心病患者PCI术后的血栓预防。但抗血小板药物是一把双刃剑，阿司匹林通过抑制环氧化酶(COX)，一方面能抑制血小板的活化和血栓形成；另一方面可减少粘膜前列腺素(PG)的生成，使胃血流量减少，胃酸分泌增加，损伤消化道粘膜，导致溃疡和出血，而氯吡格雷虽不直接损伤消化道，但可促进内皮增生，增加血管前生长因子的生成，延迟粘膜修复[3]，因此，二者联合应用对胃肠道的损伤更为严重，显著增加了胃肠道出血的风险。

对于抗血小板药物引起的消化道损伤应尽早使用抑酸药物进行治疗，临床常用的抑酸剂有质子泵抑制剂(PPI)和H2受体拮抗剂(H2RA)。研究表明，PPI的止血效果显著优于H2RA，其起效快并显著降低再出血的发生率[4]。PPI可使壁细胞分泌胃酸的关键酶即H+-K+-ATP酶不可逆失活，从而抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，使胃蛋白酶活性降低或失活，防止胃、十二指肠粘膜出血后的血凝块被消化，促进了溃疡部位的肉芽组织生成；另一方面，胃内pH值的升高可激发胃黏膜凝血机制，有效形成血小板聚集及血液凝固，从而间接发挥止血作用[5]。因此，质子泵抑制剂是预防和治疗抗血小板药物所致消化道损伤的首选药物。

3.2 质子泵抑制剂对氯吡格雷疗效的影响 氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板已成为冠心病患者行PCI术后抑制血小板聚集的常规疗法，但研究发现，PPI联用氯吡格雷会增加患者心血管不良事件的风险[6]，这引起了临床医师及药师的普遍关注。氯吡格雷为药物前体，本身不具有抗血小板活性，需要通过细胞色素P450(CYP)同工酶CYP3A4和CYP2C19转化为具有药理活性的代谢产物。而多种PPIs也主要通过CYP2C19同工酶在肝脏代谢，故两者合用可能会因共同竞争CYP2C19的同一结合位点而发生药物相互作用[7]，其程度和结果取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。

临床常用的质子泵抑制剂及其有活性的代谢产物对 CYP2C19均有抑制作用，其竞争性抑制强度大小：兰索拉唑>雷贝拉唑硫醚>奥美拉唑>埃索美拉唑>雷贝拉唑>泮托拉唑[8-9]。该患者初始治疗方案中包括奥美拉唑，而该药与氯吡格雷联合使用会显著降低后者的抗血小板活性。雷贝拉唑虽有独特的非酶降解途径，但其代谢产物对CYP2C19具有较强的抑制力。而泮托拉唑具有独特的Ⅱ相代谢途径，当Ⅰ相代谢被占据时，其可通过Ⅱ相途径代谢，因而不易发生药物间的相互作用[10]，故将奥美拉唑更换为泮托拉唑进行抑酸治疗。考虑氯吡格雷联用质子泵抑制剂可能会增加心血管事件发生的危险，临床上两药的联用仍需谨慎，对有明确适应证的患者，应选择对CYP2C19影响较小的质子泵抑制剂，如泮托拉唑、埃索美拉唑，从而降低冠心病患者不良事件的风险。

3.3 PCI术后消化道出血患者抗血小板药物的使用 对于PCI术后使用抗血小板药物所致的消化道损伤，继续使用抗血小板药物会加重患者病情，而暂停抗血小板治疗后，支架内血栓形成的风险增加，可能引发致命后果。发生消化道损伤时是否停用抗血小板药物需权衡患者的血栓和出血风险，若患者仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物，同时给予抑酸药；若患者出现活动性出血，应考虑减少抗血小板药物的种类和剂量；而对于严重的消化道出血威胁患者生命时，应停用所有抗血小板药物[11]。停药3～5 d后，如出血情况稳定，对于心血管疾病的高危人群可重新服用氯吡格雷，而阿司匹林需评估再出血风险后恢复使用。本例患者胃镜检查提示存在消化道出血，血红蛋白低至67 g/L，且患者既往有冠心病病史，继续使用抗血小板药物会加重消化道出血，血容量减少，从而诱发心血管意外，故立即停用所有抗血小板药物并给予输血治疗。停用抗血小板药物4 d后出血情况稳定，消化道无活动性出血，因患者行PCI术植入药物洗脱支架不足1年，属于心血管病高危患者，故恢复使用氯吡格雷抗血小板治疗，待2周后复查胃镜，评估再出血风险后，决定是否恢复应用阿司匹林。

4 小结

在本例患者的救治过程中，临床药师在全面了解患者基本情况的基础上，充分考虑抗血小板药物和质子泵抑制剂的作用机制、药动学特点及药物间相互作用，有效制订、实施和调整药学监护方案，并根据患者病情变化及监护结果，及时为医师提供合理化建议：①服用氯吡格雷的患者需联合使用PPI时，应选择泮托拉唑或埃索美拉唑；②抗血小板药物所致的严重消化道出血，应及时停用所有抗血小板药物；③对于心血管疾病高危风险人群，在消化道出血稳定后应尽早恢复抗血小板治疗。

总之，通过适时的药学干预，临床药师从药学专业角度为临床提供科学的依据，与临床医师共同协商、制定治疗方案，不仅可降低临床不良事件的发生风险，保障患者的用药安全、有效，也实现了临床药师自身的工作价值。

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Pharmaceutical care for a patient with gastrointestinal injury induced by antiplatelet drugs

GUO Li-ping1,2,CHEN Cong-qin2,DENG Jiao1,ZHAO Qing-chun1*

(1.Department of Pharmacy,General Hospital of Shenyang Military Area Command,Shenyang 110840,China;2.School of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

Objective To explore an approach to deliver pharmaceutical care for patients with gastrointestinal injury induced by antiplatelet drugs.Methods Individualized pharmaceutical care plan was established for an inpatient with gastrointestinal injury induced by antiplatelet drugs.Taking the patient’s physical conditions and the curative effect into consideration,the pharmaceutical care plan was promptly adjusted according to the efficacy.Results Clinical pharmacists identified the rational use of antiplatelet drugs and proton pump inhibitors as a key of importance to pharmaceutical care and provided reasonable pharmaceutical suggestions for physicians to ensure the safety and efficacy in medication.Conclusion By providing a whole course pharmaceutical care for the patient with gastrointestinal injury induced by antiplatelet drugs,the medication problems can be timely discovered and solved,then the serious consequences would be avoided so as to improve the rational drug use.

Antiplatelet drugs;Gastrointestinal injury;Pharmaceutical practice;Clinical pharmacist

2014-06-26

1.沈阳军区总医院药剂科，沈阳 110840；2.沈阳药科大学，沈阳 110016

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201502020