匹多莫德治疗复发性阿弗他溃疡的临床研究

孙富丽，张 英，康媛媛

匹多莫德治疗复发性阿弗他溃疡的临床研究

孙富丽*，张 英，康媛媛

目的 观察匹多莫德治疗复发性阿弗他溃疡(Recurrent aphthous ulcer，RAU)的临床疗效与不良反应。方法 将2012年6月至2014年6月我院收治的120例RAU患者随机分为2组，A组60例患者早、晚餐后2 h服用匹多莫德口服液,7 mL/次，B组60例患者三餐后30 min口服维生素B2，0.5 mg/次。全身用药时间为8周，嘱患者在4、8、12、16、20、24周内复诊并记录各个阶段患者的情况，采集数据。两组观察期均为6个月。根据中华口腔医学会黏膜病专业委员会的“RAU疗效评价试行标准”进行疗效评价。结果 两组患者在治疗期内的总间歇期均延长，A组由第4周的506 d延长到第24周的654 d，B组由第4周的314 d延长到第24周的448 d；溃疡总数目均减少，A组由第4周的267个减少到第24周的159个，B组由第4周的345个减少到第24周的243个。治疗后4、8、12、16、20、24周，A组间歇期长于B组(P<0.05)，溃疡数少于B组(P<0.05)。A组显效、有效例数多于B组(P<0.05)。A组有3例发生轻度不良反应，自行恢复，B组未观察到不良反应。结论 匹多莫德治疗RAU具有较好的疗效，且不良反应轻,值得临床推广使用。

匹多莫德；维生素B2；复发性阿弗他溃疡

0 引言

复发性阿弗他溃疡(Recurrent aphthous ulcer，RAU)是临床上常见的口腔黏膜疾病，病因不明，多为综合因素作用的结果，随着人们生活节奏加快,工作学习压力的加大,恐癌心理的加强，复发性口腔溃疡的发病率及就诊率逐年提高。复发性口腔溃疡可能的诱因有局部黏膜创伤、胃肠疾病、内分泌紊乱疾病、精神紧张、免疫功能下降、T 淋巴细胞亚群失衡等。免疫因素特别是细胞免疫应答在复发性口腔溃疡的发病过程中起着重要的作用[1-3]。目前没有根治RAU的特效方法，以对症治疗为主，目的是促进愈合并缩短病程，减轻疼痛，延长溃疡间歇期，减少发作次数[4-5]。现阶段治疗以局部用药为主，全身用药并不多见。本研究采用全身口服匹多莫德治疗复发性口腔溃疡，取得良好效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 病例选择 2012年6月至2014年6月，在中国医科大学口腔医学院口腔急诊·黏膜科就诊并确诊为RAU的患者120例，其中男42例，女78例，年龄18～65岁，随机分为2组。病例纳入标准：①年龄：18～65岁；②病史：2～10 年,每月发作1次以上或无间歇期；③病程不超过48 h；③签署知情同意书；④患者依从性良好。病例排除标准:①妊娠期妇女；②重型RAU、白塞病；③全身性疾病背景：贫血、消化性溃疡、克罗恩病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病及免疫异常等；④24 h内使用镇痛药，1个月内使用抗菌药物、消炎药，3个月内全身使用皮质类固醇、免疫抑制剂；⑤3个月内吸烟者、嗜酒者；⑥肿瘤患者；⑦不配合治疗者[3]。

1.2 药品 匹多莫德口服液(商品名：普利莫)，批号：H20090934，DoppelFarmaceutici S.R.L.公司；维生素B2，批号:H44020621，广东恒健制药有限公司；壳聚糖抗菌成膜喷剂(商品名：今福生)，批号：粤食药监械(准)字2012第2640991号，广州润虹医药科技有限公司。

1.3 实验分组及给药方法 口腔清洁：患者首先行牙周基础治疗，打磨锐利牙尖及牙缘，并进行口腔卫生宣教确保治疗期间良好的口腔卫生状况。120例RAU患者随机分为2组，A组为匹多莫德组，B组为维生素B2组，两组患者年龄、性别比较，差异无统计学意义。药物治疗:A组：餐后2 h服用匹多莫德口服液，7 mL/次，2次/d(早、晚餐后)。B组：餐后30 min口服维生素B2，0.5 mg/次，3次/d。本研究中全身用药时间为8周。嘱患者用药并在4、8、12、16、20、24周内复诊或电话随访，记录各个阶段患者的病情发展情况。在患者溃疡急性发作期及疼痛难耐时，两组均使用今福生局部喷涂。

1.4 疗效评价标准[6]按照中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会制定的“复发性阿弗他溃疡疗效评价试行标准”为依据，以IN分级法进行。

1.4.1 疗效评价指标 总间歇时间(Interval，I)：评价时段无溃疡时间总和。总溃疡数(Number，N):评价时段溃疡复发数目总和。

1.4.2 疗效评价指标分级 I1:总间歇时间延长(P<0.05)；I0:总间歇时间无改变(P>0.05)；N1:总溃疡数减少(P<0.05)；N0:总溃疡数无改变(P>0.05)。显效:I1N1，即总间歇时间延长和总溃疡数减少；有效:I1N0或I0N1，即总间歇时间延长和总溃疡数无改变，或者，总间歇时间无改变和总溃疡数减少；无效:I0N0，即总间歇时间无改变和总溃疡数无改变。

1.5 统计方法 应用SPSS 13.0统计软件处理数据，采用χ2检验和t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组在实验观察期内间歇期的变化 在实验的观察期限内，两组患者的间歇期总和均有所增加(见图1)；从两种药物治疗RAU患者不同时间内间歇期的变化水平来看，匹多莫德组临床效果明显优于维生素B2组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

图1 两组患者观察时限内间歇期总和比较

表1 两组患者在观察时限内间歇期的变化

时间匹多莫德组(n=60)维生素B2组(n=60)第4周8．43±2．945．23±2．92第8周8．86±4．585．60±3．37第12周9．61±3．976．18±4．25第16周9．85±3．766．75±4．67第20周10．72±4．676．98±4．95第24周10．90±5．817．47±5．380～24周58．30±16．1238．20±18．96

2.2 两组在实验观察期内溃疡数目的变化 在实验的观察期限内，两组患者的溃疡数目总和均有所减少(见图2)；从两种药物治疗RAU患者不同时间内溃疡数目的变化来看，匹多莫德组临床效果明显优于维生素B2组，差异有统计学意义，(P<0.05)。见表2。

2.3 两组临床治疗效果比较 两组的显效与有效例数比较，差异有统计学意义(P<0.05)，说明匹多莫德治疗效果明显优于维生素B2。见表3。

2.4 不良反应 本研究中，120例患者在6个月的观察期内,匹多莫德组开始有2例出现腹泻,1例出现头痛头晕,未经停药处理,5～7 d自行消退,维生素B2组未见不良反应。

图2 两组患者观察时限内溃疡数目总和比较

表2 两组患者在观察时限内溃疡数目的变化

时间匹多莫德组(n=60)维生素B2组(n=60)第4周4．45±1．085．75±2．56第8周3．65±1．025．28±2．43第12周3．15±1．134．68±1．71第16周2．69±0．854．65±1．47第20周2．57±1．144．70±1．52第24周2．63±1．064．05±1．840～24周19．14±5．8329．09±10．53

表3 两组患者临床疗效比较(例,%)

3 讨论

RAU可发生于口腔黏膜的任何部位，是最常见的口腔黏膜疼痛性疾病，具有周期性和自限性，发作时局部灼痛，影响言语和进食，很大程度上降低了患者的生活质量，调查显示，RAU人群患病率可达20%[7]。研究表明，免疫因素在RAU的发病过程中起着重要的作用[8-9]。机体的免疫功能是通过免疫系统进行免疫应答来实现的，免疫应答又是由各种免疫细胞(T、B淋巴细胞以及NK细胞)所介导的[10]。一般情况下，机体内T 淋巴细胞各亚群之间保持一定的比例关系，以维持适度的免疫应答，CD4/CD8比例处于动态平衡，可以用于判定机体的免疫状态是否稳定[11-12]，活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用，对体液免疫起抑制作用，对细胞免疫起增强作用[13]。许多学者认为，RAU是由患者的全身持续性免疫活性细胞亚群不平衡导致的细胞免疫功能紊乱所致的疾病。尚进等[14-15]研究表明,RAU患者CD3+T淋巴细胞比例明显下降,CD4+T淋巴细胞比例下降,而CD8+T淋巴细胞比例明显升高,导致CD4/CD8比例下降,表明细胞免疫状态不正常；NK细胞比例下降，非特异性免疫功能减弱。

匹多莫德是由焦谷氨酸和硫代脯氨酸合成的类二肽，是一种新型的口服剂型免疫增强剂，具有广泛的生物活性，可用于治疗细菌、病毒感染，还可用于预防感染，控制急性感染发作。在免疫反应中期，匹多莫德通过激活NK细胞，加速单核细胞吞噬活性，促进中性粒细胞趋化功能，调节非特异性免疫功能；亦可通过促进淋巴细胞有丝分裂增殖，恢复CD4/CD8比值，使机体免疫系统向正常生理条件下的稳态调节；诱导白介素-2和γ-干扰素分泌，调节特异性免疫功能[16-18]。匹多莫德在治疗RAU的过程中不良反应小，效果显著，可以有效控制新发溃疡的出现和延长间歇期。维生素B2作为传统用药已被广大学者所认可，其参与细胞的生长代谢，是机体组织代谢和修复的必需营养素，可以维持黏膜上皮细胞的功能，促进皮肤黏膜上皮的再生与修复，保护皮肤毛囊黏膜及皮脂腺[19]。本次实验结果也显示维生素B2在RAU治疗的长期疗效中起到一定的作用。RAU具有周期性反复发作的特性，给治疗带来了一定的难度，除了常见的局部治疗外，全身治疗从各个角度也越来越受到重视，尤其在提高患者的免疫机能方面。本研究结果表明，匹多莫德在治疗RAU的过程中发挥了重要作用，可以延长溃疡间歇期及减少溃疡发生数目，这可能是因为匹多莫德的免疫调节作用发挥了重要作用，溃疡发作时大量的炎性细胞浸润，匹多莫德阻碍了白介素-2诱导毒性T细胞的途径，从而阻断了溃疡发生。

通过本次实验可以发现，匹多莫德作为一种口服免疫调节剂在全身治疗RAU方面安全有效，疗程短，使用方便，与针剂相比，患者易于接受，综合效应优于维生素B2，值得临床推广。本次研究没有统计急性期局部使用今福生对实验结果造成的误差，后续笔者将完善试验，延长观察周期，获得更多有参考价值的数据。

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Observation of the effect of pidotimod on recurrent aphthous ulcer

SUN Fu-li*,ZHANG Ying，KANG Yuan-yuan

(School of Stomatology,China Medical University,Liaoning Institute of Dental Research,Liaoning Research Center of Translational Dental Medicine,Shenyang 110002,China)

Objective To observe the effects and adverse reactions of pidotimod in the treatment of recurrent aphthous ulcer(RAU).Methods One hundred and twenty RAU patients were divided into 2 groups. Group A (n=60) was treated with 0.7 mL pidotimod twice daily at 2 h after breakfast and dinner, group B (n=60) received 0.5 mg VitB2orally three times daily at 30 min after 3 meals. The medication lasted for 8 weeks,The data of patients at 4, 8, 12, 16, 20, 24 weeks after medication was collected by the follow-up.The efficacy was evaluated according to the trial standard of Chinese Stomatological Association. Results The total intermittent period of RAU in group A increased from 506 d to 654 d, and it increased from 314 d to 448 d in group B during 24 weeks of treatment;the total number of ulcer in group A decreased from 267 to 159, and it decreased from 345 to 243 in group B during 24 weeks of treatment. At 4, 8, 12, 16, 20, 24 weeks after treatment, the intermittent period of RAU in group A was longer than that of group B respectively (P<0.05) with less ulcer cases(P<0.05). The number of obvious effective cases and effective cases in group A was more than that of group B respectively (P<0.05). Three cases of minor adverse reaction was observed in group A.Conclusion Pidotimod is effective in the treatment of RAU without severe adverse reactions.

Pidotimod;Vitamin B2;Recurrent aphthous ulcer

2014-10-24

中国医科大学口腔医学院，辽宁省口腔医学研究所口腔黏膜病学研究室，辽宁省口腔医学转化研究中心，沈阳 110002

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201506014