大剂量甲氨碟呤治疗骨肉瘤的临床疗效分析

郑惠良 杨莹 郑斐洋 施佳辰

大剂量甲氨碟呤治疗骨肉瘤的临床疗效分析

郑惠良 杨莹 郑斐洋 施佳辰

目的 分析大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤的临床情况。方法 骨肉瘤患者30例均行大剂量甲氨蝶呤治疗, 分析患者临床治疗具体情况。结果 30例骨肉瘤患者近期疗效总有效率为73.3%(22/30),不良反应主要包括消化道不适、骨髓抑制、肝功能损害、皮肤黏膜损伤。结论 大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤具有良好效果, 但大剂量甲氨蝶呤有较强化疗药物毒性, 不良反应高, 需密切监测患者血药浓度,积极处理各种并发症, 保证患者可以顺利化疗。

大剂量；甲氨蝶呤；骨肉瘤；治疗

骨肉瘤是临床常见的的骨原发恶性肿瘤, 病情进展快、肺转移早、恶性程度高, 通常患者在确诊后有高达40%患者病情已到晚期, 有1/2患者术后存在复发情况。通常骨肉瘤患者在之前行截肢手术, 生存率依然较低, 多数患者不经治疗≤2年时间就会死亡。甲氨蝶呤(MTX)是目前恶性肿瘤常用化疗药物, 但临床情况尚未明确, 为了保证患者安全化疗,作者对30例骨肉瘤使用大剂量甲氨蝶呤患者进行分析, 其临床情况分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2011年3月～2013年4月收治的30例骨肉瘤患者作为观察对象, 经病理或细胞学检查为骨肉瘤患者［1］；男18例, 女12例；年龄24～70岁, 平均年龄(37.9±8.1)岁；白细胞＞4.0×109/L, 血小板＞120×109/L；按照Enneking分期标准, ⅡA～ⅡB期26例, Ⅲ期4例；股骨下端13例, 胫骨上端7例, 肱骨3例, 股骨上端3例, 尺骨上端2例, 上颌骨1例, 根骨1例；患者肝肾功能正常, 未合并其他疾病。

1.2 方法 患者第1天静脉输注1500～2000 ml水化碱化尿液, 静脉滴注200 ml的5%碳酸氢钠, 口服碳酸氢钠片。第2天记录24 h出入量, 测量尿酸碱度。尿液pH值＞7.5, 取8～12 g/m2MTX+500 ml的5%葡萄糖注射液静脉滴注4 h, 随后继续水化碱化尿液, 使患者24 h尿量＞2800 ml, 尿pH值＞7.0, 根据患者情况使用止吐、保肝等药物辅助治疗；MTX静脉滴注结束后8 h以亚叶酸钙(CF)解救, 9～15 mg/m2肌内注射, 6 h/次, 共12次。监测患者0、24、48、72 h MTX血药浓度, 调整MTX剂量。0 h MTX血药浓度＜700 μmol/LMTX剂量增加2 g/m2, 48 h＜1 μmol/L, 增加CF用量及次数, 使72 h＜0.2 μmol/L。第3天继续水化碱化尿液, 以100 mg CF+100 ml 0.9%氯化钠溶液漱口, 3次/d。共3 d, 第4天以粒细胞集落刺激因子、白介素-Ⅱ皮下注射, 促进患者骨髓功能恢复。

1.3 评价指标 近期效果根据WHO标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、进展(PD)。CR：病灶完全消失,持续时间1个月以上；PR：病灶体积缩小1/2以上, 持续时间1个月以上；NC：病灶体积缩小不及1/2, 或增加1/4；进展：病灶较治疗前增加体积1/4以上, 或出现新病灶。总有效率=(PR+CR)/总例数×100%。

不良反应：按照《抗肿瘤药物毒副反应分度标准》, 共分为5级, 分别为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。级别越高, 不良反应越严重。

2 结果

2.1 患者近期疗效 30例骨肉瘤患者, CR 2例, PR 20例, NC 7例, PD 1例, 总有效率为73.3%(22/30)。

2.2 不良反应分析 30例患者不良反应主要包括消化道不适(恶心呕吐、食欲差、腹泻)、骨髓抑制(白细胞、血小板及粒细胞减少)、肝功能损害(食欲不振、肝区疼痛、丙氨酸氨基转移酶升高)、皮肤黏膜损伤(口腔溃疡、咽喉炎、胃炎)。见表1。

表1 30例患者的不良反应情况分析(n, %)

3 讨论

骨肉瘤是临床危害人类健康的常见恶性肿瘤之一, 病情进展快, 极易转移到肺部, 通过单纯手术截肢, 并不具有较高的治疗效果。术后多数患者会出现腹腔转移及复发情况,危及患者生命安全。目前临床对骨肉瘤的治疗, 多采用手术、放疗、化疗等综合治疗。化疗是晚期骨肉瘤患者姑息治疗,且具有较佳效果, 使化疗逐渐应用到早期患者辅助治疗, 以免发生癌细胞转移。

MTX是一种叶酸抗代谢药物, 对机体细胞中二氢叶酸还原酶产生直接性抑制作用, 特异性阻断DNA合成, 以此杀灭癌细胞。据大量研究资料［3］表明, 使用大剂量MTX与肿瘤细胞杀伤反应之间存在陡峭的量-效曲线, 化疗药物增加1倍, 可增加1个指数级的肿瘤细胞杀灭数量。当患者机体细胞内保持MTX一定浓度水平, 对提高患者肿瘤效果, 抑制癌细胞转移有显著意义。在临床应用MTX治疗时, 每增加MTX含量1～5 g/m2时, 可穿过血脑屏障、血睾屏障及血眼屏障等生理屏障, 并可以直接作用于肿瘤细胞, 减轻耐药性, 直接杀死肿瘤细胞, 提高患者的治疗效果。目前MTX化疗剂量多在8～12 g/m2, 其用量大, 采用CF解救, 依然存在较高的化疗毒副反应。在本组研究中, 30例骨肉瘤患者近期疗效总有效率为73.3%, 不良反应主要包括消化道不适、骨髓抑制、肝功能损害、皮肤黏膜损伤。结果显示, 大剂量MTX治疗骨肉瘤具有较高的治疗效果, 而如何降低及预防毒副反应的发生是临床需要重点关注问题。通常MTX剂量使用情况会影响患者预后质量, 同个体积不同时期体内MTX代谢程度是不同的, 在血药浓度监测中平均血药浓度＞700 μmol/L,当患者某次用药后血药浓度未达到规定范围时, 下次用药剂量应增加2 g/m2,可确保MTX用药剂量强度符合［4］。CF是MTX后常用解救药物, 根据患者用药后血药浓度, 多在MTX静脉滴注后8 h以CF解救, 并根据血药浓度情况, 及时调整CF用药剂量以判断MTX是否清除延迟, 明确给药间隔时间和次数。

在本组研究中, 患者不良反应主要包括消化道不适(恶心呕吐、食欲差、腹泻)、骨髓抑制(白细胞、血小板及粒细胞减少)、肝功能损害(食欲不振、肝区疼痛、丙氨酸氨基转移酶升高)、皮肤黏膜损伤(口腔溃疡、咽喉炎、胃炎)。恶心呕吐患者及时静脉输液, 补充电解质, 给予抑酸药物和胃黏膜保护剂；肝区疼痛、厌食患者以降酶药物、还原型谷胱甘肽等保肝治疗, 谷丙转氨酶(ALT)恢复正常；口腔黏膜、消化道黏膜损害患者, 以100 mg CF+100 ml 0.9%氯化钠溶液漱口, 保护黏膜；骨髓抑制患者以粒细胞集落刺激因子、白介素-Ⅱ皮下注射, 促进患者骨髓功能恢复。

综上所述, 大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤具有良好效果,但大剂量甲氨蝶呤有较强化疗药物毒性, 不良反应高, 需密切监测患者血药浓度, 积极处理各种并发症, 保证患者可顺利化疗。

［1］ 李涛, 郭洪敏, 田宝方, 等.大剂量甲氨蝶呤联合顺铂治疗骨肉瘤的效果分析.实用癌症杂志, 2014, 29(7):886.

［2］ 张林, 徐建立, 陈国强, 等.大剂量甲氨蝶呤在骨肉瘤化疗中的应用及并发症的处理.中国骨肿瘤骨病, 2010, 9(6):481.

［3］ 汤丽娜, 岳娟, 林峰.大剂量甲氨蝶呤治疗成人骨肉瘤的血药浓度监测分析.山东医药, 2011, 51(33):53-54.

［4］ 林峰, 陶钧, 蔡讯, 等.大剂量甲氨蝶呤联合顺铂治疗骨肉瘤的临床研究.临床肿瘤学杂志, 2006, 11(1):11-14.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.11.117

2014-11-19］

450000 郑州大学医学实验中心(郑惠良 杨莹)；美国加州大学欧文学校(郑斐洋)；郑州大学基础医学院2012级(施佳辰)