瑞格列奈及其中间体合成研究

金芸

摘 要：随着社会经济的发展和人们生活水平的不断提高，我国糖尿病患者的数量也在日趋增加，给人们的身体健康造成巨大影响。由于瑞格列奈具有服药方式灵活、不良反应少以及耐受性非常好的特点，成为治疗Ⅱ型糖尿病的重要药物，文章主要阐述了瑞格列奈及其中间体的合成方法，并对各种合成方法进行分析比较，探讨适合瑞格奈特及其重要中间体合成的工艺。

关键词：瑞格列奈；合成；中间体；糖尿病

随着糖尿病患者数量的增加，对治疗糖尿病药物的需求量也在迅速增加。瑞格列奈，又名诺和龙，它是一种新型降糖药，对Ⅱ型糖尿病有很好的治疗效果。瑞格列奈被人们称为“膳食葡萄糖调节剂”，它主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来发挥调节作用，并且具有“进餐服药，不进餐不服药”的治疗特点，能够适应于不同生活方式的糖尿病患者，促进患者糖代谢规律的恢复，从而提高患者生活的质量。瑞格列奈，能够安全迅速地降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，而且对胰岛β细胞有良好的保护作用，能有效延缓糖尿病的发展，减少糖尿病的并发症发生的几率。瑞格列奈治疗效果良好，市场前景广阔。

1 瑞格列奈的合成

瑞格列奈1998在美国首次上市后，于2000年在中国上市，是由BoehringerIngelheim公司和NovoNordisk公司联合开发出来的。瑞格列奈的合成方法最先由BoehringerIngelheim 提出，合成的主要过程为：2-乙氧基-4-乙氧羧基苯甲酸乙酯和（S）-3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁胺，在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳作用下缩合成瑞格列奈乙脂，再经过水解得到瑞格列奈。这种合成方法由于处理过程繁琐，生产率低，而且需要多次纯化才能达到较高的纯度，不适合于工业化生产。

采用瑞格铵盐和2-[4-（乙氧羰基）-3-乙氧苯基]乙酸（化合物3）作为合成的起始原料，然后使用“一锅法”进行瑞格列奈的合成，能够有效减少合成过程中物料的损失。具体合成过程如下：（1）盐解；在反应瓶中加入160g的瑞格铵盐、750ml乙酸乙酯和250ml的水，并將其搅拌均匀，然后滴加10%氢氧化钠水溶液，将pH值调到9-10，同时将温度控制在10℃以下。然后收集并合并有机相，将有机相进行减压蒸出乙酸乙酯，并得到化合物4（S）-3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）-苯基]丁胺。（2）缩合反应；在化合物4中加入瑞格酸和乙酸乙酯，溶解完全后加入特戊酰氯，在温度低于0℃时滴加瑞格胺，并用乙酸乙酯进行稀释，滴加完成后滴加三乙胺，并继续进行保温搅拌。当瑞格酸的残留小于0.5%时加入纯化水开始分液，收集有机相和乙酸乙酯，如果浓缩瓶内开始有固体析出，结束蒸馏，经过减压干燥后得到化合物2。（3）水解反应；在反应瓶中加入化合物2和无水乙醇，通过加热使中间体溶解，当温度达到50℃时滴加氢氧化钠，滴加结束后继续加热，在60-65℃之间进行2小时的保温搅拌，并进行TLC检测。然后降温滴加盐酸溶液并抽滤，使用冷纯化水洗涤滤饼，记录和称量湿品的重量。将湿品碾碎并减压干燥，得到瑞格列奈粗品。（4）重结晶；在反应瓶中加入瑞格列奈粗品105g、纯化水1600ml和无水乙醇1850ml，然后将其加热，瑞格列奈粗品全部溶解后加入活性炭10g，带回流反应结束后进行过滤，以室温进行慢搅析晶。用纯化水洗涤滤饼后减压干燥湿品，就可以得到纯度为99.8%的瑞格列奈了。

2 中间体S-3-甲基-1-（2-（1-哌啶基）苯基）丁胺（2）的合成这种中间体的合成主要有三种合成方法，具体如下：

2.1 动力学拆分

把N-乙酰基-L-谷氨酸与外消旋体（2）加入到甲醇和丙酮的混合液中，然后在室温下对其进行搅拌，对反应液进行过滤得到固体产物氨水碱化，然后用乙醚萃取得到目标产物。这种合成方法虽然收率不是很高，但是纯度很高。

2.2 手性辅基控制手性合成

将Raney-Ni/HCOOH 的条件下反应的产物在与R-1-苯基乙胺进行反应，并在室温下搅拌，然后与三叔丁基镁铝，在四氢呋喃的环境下发生化学反应，结束反应后冷却至室温，然后还原就可得到具有手性的化合物。

2.3 催化不对称合成

这种合成方法首先是在乙酸酐存在的条件下，在0℃时进行反应，然后在手性催化剂Ru（OAc）2[（S）-BINAP]的作用下还原，最后在浓盐酸的作用下，经过水解反应便可得到产物。但是这种合成方法所需原料来源不方便，对称合成中催化还原的条件比较苛刻，而且必须由其他化合物合成。

3 中间体3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸（3）的合成

根据Salman等提出的合成方法，即以4-甲基水杨酸作为合成的主要原料，在35～40℃和碱性条件下，分批加入溴乙烷，通过酯化反应的发生生成酯类化合物，在反应的过程中应保持温度不变，然后依次发生溴代、氰代、酯化等化学反应，最后再通过水解反应得到中间体。这种合成方法虽然所需原料简单易得，但是由于反应步骤非常多，从而导致产率比较低。除此之外，由于在合成的过程中采用了毒性比较大的氯化氢、氰化钠以及四氯化碳等反应试剂，必须在低温下（-75℃）反应，不适合用于工业化生产。

除上述合成方法之外，王迷娟等提出采用4-甲基水杨酸作为中间体的合成原料，通过与溴化四丁胺以及硫酸二乙酯，溶于二氯甲烷和水的混合液中，不断搅拌得到酯化产物。然后在氮气的保护下，往THF中加入二异丙胺，等温度降到-78℃以下时加入丁基锂正己烷溶液，边搅拌的同时边加入之前得到的酯化产物，过30分钟后再加入氯甲酸乙酯的THF溶液，在搅拌3小时后加入氯化铵溶液，将温度升至室温，并调节pH值和洗涤，最后将产物溶于乙醇中，搅拌并加入氢氧化钠溶液，通过水解反应就可得到产物.这种合成方法反应路线较短，而且各中间体均无需进行纯化，所以产率较高，只是在合成的过程总也需要-78℃的低温。

4 结束语

瑞格列奈在合成的过程中可能会存在试剂较贵或者发生反应的条件等不大适合工业化生产的问题，瑞格列奈作为一种重要的降糖药物，能有效解决糖尿病患者的痛苦，提高患者的生活质量，所以，对其合成的思路我们应进一步研究探讨，不断探寻经济高效而又环保的合成方法。在瑞格列奈重要中间体的合成过程中，我们应充分考虑到原料的价格、反应条件、反应对环境的影响等诸多因素，使合成方法尽可能符合环保和节能的要求。

参考文献

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